Analyse des données récentes sur le rôle du vin et de ses constituants dans la prévention des maladies cardiovasculaires

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constituants dans la prévention des maladies

cardiovasculaires

Daniel Marigo

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Daniel Marigo. Analyse des données récentes sur le rôle du vin et de ses constituants dans la prévention des maladies cardiovasculaires . Sciences pharmaceutiques. 2002. �dumas-01387963�

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D 11sos29379

Année 2002

UNIVERSITE JOSEPH FOURIER

FACULTE DE PHARMACIE DE GRENOBLE

N° d'ordre:

Analyse des données récentes

Sur Je rôle du vin et de ses

Constituants dans la prévention

Des 1naladies cardiovasculaires

THESE

Présentée pour l'obtention du doctorat en pharmacie

DIPLOME D'ETAT

MARIGO Daniel

1

THESE SOUTENUE PUBLIQUEMENT A LA FACULTE DE PHARMACIE DE GRENOBLE

Le: 10 OCTOBRE 2002 A 18HOO

DEVANT LE JURY COMPOSE DE

Mme RIBUOT Diane Membres

Mme HININGER-F A VIER Isabelle Docteur de LORGERIL Michel

Maître de Conférence en physiologie et pharmacologie

Maître de Conférences universitaire

Année 2002

N° d'ordre:

Analyse des données récentes

Sur le rôle du vin et de ses

Constituants dans la prévention

Des maladies cardiovasculaires

THESE

Présentée pour lobtention du doctorat en pharmacie

DIPLOME D'ETAT

MARIGO Daniel

THESE SOUTENUE PUBLIQUEMENT A LA FACULTE DE PHARMACIE DE GRENOBLE

Le: 10 OCTOBRE 2002 A 18HOO

DEVANT LE JURY COMPOSE DE

Président du jury:

Mme RIBUOT Diane

Membres

Mme IIlNINGER-FA VIER Isabelle Docteur de LORGERIL Michel

Maître de Conférence en physiologie et pharmacologie

Maître de Conférences universitaire

Domaine de la Merci 38700 LA TRONCHE

Doyen de la Faculté M. le Professeur P. DEMENGE Vice Doyen M. le Professeur J. CALOP

PROFESSEURS DE PHARMACIE

ALARY Josette Chimie Analytique

BAKR/ Abdelaziz Pharmacie Galènique

BENOrT-GUYOD Jean-Louis Chimie Toxicologie et Eco-toxicologie

CAL OP Jean Pharmacie Clinique et

Bio-technique

CUSSAC Max Chimie Thérapeutique

DECOUT Jean-Luc Chimie Générale

DEMENGE Pierre Physiologie/ Pharmacologie

DROUET Emmanuel Microbiologie-Immunologie

FA VIER Alain Biochimie

GOUL ON Chantal Physique-Pharmacie

GRILLOT Renée Parasitologie

MARIOTTE Anne-Marie Pharmacognosie

RIBUOT Christophe Physiologie-Pharmacologie

ROUSSEL Anne-Marie Biochimie

SE/GLE-MURANDI Françoise Botanique et Cryptogamie

STE/MAN Régine Biologie Cellulaire

Doyen de la Faculté M. le Professeur P. DEMENGE ALDE BERT AUE NET BARTOL/ BOUMENDJEL BURMEISTER CARON CHARLON DELETRAZ DJJOUX-FRANCA DURMORT-MEUNJER ESNAULT FAURE FAURE-JOYEUX FOUCAUD-GAMEN GEZE GIUY GUIRAUD GROSS ET HINJNGER-FA VIER KR/V OB OK MORAND NICOLLE PERA PEYR/N PINEL RAVEL RIBUOT RICHARD RION DEL TAILLANDIER VILLEMAIN VILLET

Vice Doyen M. le Professeur J. CALOP

MAITRES DE CONFÉRENCE DE PHARMACIE

Delphine Benoit Marie-Hélène Ah cène Wilheim Cécile Claude Martine M. -Geneviève Claire Danielle Patrice Marie Jacqueline Annabelle Catherine Pascale Catherine /sabelle Serge Jean-Marc Edwige Marie-Hélène Eric Claudine Anne Diane Jean-Michel Jacqueline Georges Danièle Annick Parasitologie Pharmacie Clinique

Pharmacie Clinique et Biotech. Pharmacognosie

Physique

Biologie Moléculaire Chimie Pharmacie

Droit Economie pharmaceutique Pharmacognosie

Virologie moléculaire structur Chimie Analytique BiochimieC Physiologie-Pharmacologie. Bactériologie-Virologie. Pharmacotechnie Galénique Chimie Thérapeutique Biologie cellulaire Chimie analytique LBSO-Biochimie C Botanique-Cryptogamie Chimie thérapeutique Chimie organique Chimie organique

Chimie Analytique Alimentaire Parasitologie Chimie Analytique Physio. Pharmaco Chimie Toxico-Ecotoxicologie Physiologie Pharmacologie Chimie organique Physique Pharmacie Chimie analytique

Remerciements

Président de thèse :

Je remercie Diane RIBUOT pour avoir accepté de présider le jury de cette thèse.

Membres du jury :

Je remercie également, Madame Isabelle INIDNGER-F A VIER , Maître de Conférence Universitaire pour m'avoir guidé et suivi tout au long de la rédaction en sa qualité de directeur de thèse.

Je remercie, enfin, Monsieur de LORERIL pour sa disponibilité ainsi que sa présence au

A mes parents, pour leur patience,

A Laurie pour ses délicates attentions,

A ma sœur Myriam pour sa fantaisie,

Table des matières

Introduction ...

1 - Les composants du vin rouge ...

1.1 1.1.1 1.1.2 1.1.3 1.1.4

1.2

1.3

L'alcool méthylique ... 11

L'alcool éthylique ... 11

Divers alcools supérieurs ... 11

Autres alcools ... 12

Les composés phénoliques du vin rouge ... 13

Les différents micronutriments du vin rouge ... 15

Apport du vin rouge en micronutriments par rapport aux apports nutritionnels conseillés ... : ... 19

2 - Rappel sur les théories de l'Athérosclérose ...

2.1 La théorie oxydative ... 20

2.2 La théorie inflammatoire ... 24

3 -Rôle des différents constituants du vin ...

3.1 L'alcool et le vin ... 31

3.1.l Alcool et cancer ... 35

3.1.2 Alcool et avitaminose ... 36

3.1.3 Alcool et inflammation ... 37

3.2 Intérêt des polyphénols du vin rouge dans l'athérosclérose ... 38

3.2.1 Effet de l'enrichissement des LDL en flavonoïdes sur leur oxydation ... 38

3.2.3 Effet anti-inflammatoire des polyphénols ... 46

3.2.4 Effet des polyphénols sur l'endothéline-1 ... 50

3.3 Les autres constituants pouvant jouer un rôle protecteur dans l'athérosclérose ... 53

3 .3 .1 Intérêt du zinc dans le vin dans la maladie cardiovasculaire ... 53

3.3.2 Intérêt du chrome dans la maladie cardiovasculaire ... 63

3.3 .3 Implication du fer dans la maladie cardiovasculaire ... 69

3.3.4 Le sélénium: ... 76 3.3.5 Le cuivre: ... 79 3.3.6 Le cobalt: ... 82 3.3.7 Le silicium: ... 82 3.3.8 Le manganèse: ... 83 3.3.9 Le nickel : ... 84 3.3.10 Lefluor : ... 85

Conclusion ...

Bibliographie ...

Introduction

Le vin, boisson millénaire, tient une place importante sur tout le pourtour méditerranéen et plus particulièrement dans la culture française. Sa place sociale, gastronomique et donc forcément économique, en fait une fierté nationale dans chaque pays dont il est originaire. C'est donc avec enthousiasme que les travaux expérimentaux réalisés ces dernières années, qui ont succédés aux études épidémiologiques à l'origine de la notion de "Paradoxe français" au début des années 90, ont été accueillies. On peut lire, dés lors dans de nombreuses revues scientifiques et de vulgarisation, l'intérêt, au niveau de la protection cardiovasculaire, d'une consommation de deux verres de vin quotidiens. On peut alors se demander que représentent ces deux verres et qu'apportent-ils pour exercer une telle protection.

Le vin est constitué de plus de 200 composés identifiables par chromatographie. Eau, alcool, acides, esters, sucres, anions, cations, des anthocyanes, des aminosides, des composés azotés, des substances volatiles etc ...

Cette complexité est due au fait que le vin est issu de cellules vivantes : la baie du raisin, dont le jus d'extraction est modifié par des levures et des bactéries. Les taux de ces constituants sont très divers allant du microgramme à quelques grammes par litre.

Parmi ces composants, les polyphénols, ont ces dernières années suscités par leurs effets antiagrégant et antioxydant au niveau des LDL un intérêt particulier pour la protection des maladies cardiovasculaires, l'oxydation des LDL étant un facteur important de l'athérosclérose.

Cependant, l'athérosclérose ne se réduit pas à l'oxydation des LDL. Il émerge également une hypothèse inflammatoire, qui sera décrite dans la deuxième partie de ce

travail. En effet, selon plusieurs travaux les polyphénols du thé ont montré un pouvoir anti-inflammatoire. Cette propriété s'exprime peut être dans le vin rouge, donnant une explication supplémentaire à son mode d'action.

Si le vin rouge est riche en polyphénols, il contient aussi des micronutriments divers, certains d'entre eux ayant une action sur l'inflammation, notamment le fer, le zinc et le chrome.

La possibilité des effets anti-inflammatoires et cardioprotecteurs de ces micronutriments sera étudiée dans la dernière partie de ce travail.

Enfin un des composés non négligeable du vin est l'alcool, dont la présence dans cette boisson est évidemment à la base de la polémique de sa consommation. Une partie de la thèse sera donc consacrée à l'alcool et sa toxicité.

1 - Les composants du vin rouge

La composition énumérée ici ne tiendra compte que des composés phénoliques, de l'alcool et des micronutriments. C'est à dire les éléments du vin susceptibles d'avoir une action sur les pathologies cardiovasculaires.

1.1 Les alcools du vin rouge

Le vin peut être assimilé à une solution alcoolique acide. L'alcool est un élément essentiel du vin, dont il constitue en moyenne le dixième du volume.

Il est à noter que dans la plus part des études qui seront citées, les quantités de vin considérées, seront celles actuellement recommandées pour la prévention de l'accident cardiovasculaire1_'2_'3_{, soit l'équivalent de deux ballons de vin de 200ml par jour, ce qui} correspond à deux verres remplis à moitié (soit 12cl) à chaque repas. Il est évident que cette estimation d'un verre de vin rouge (200ml) par repas tient compte de la législation concernant l'alcool en vue de la prévention routière. En effet en considérant en moyenne qu'un verre de vin rempli à moitié (12 cl) apporte lOg d'alcool, ce qui correspond pour un individu de corpulence moyenne (70 à 75 kilos) à une alcoolémie de 0,2 g/1 de sang, on

1 _{van Golde PH, Sloots LM, Vermeulen WP, Wielders JP, Hart HC, Bouma EN, van de Wiel A The role of} alcohol in the anti low density lipoprotein oxidation activity of red wine. Atherosclerosis 1999

Dec;l47(2):365-70

2 _{Nigdikar SV, Williams NR, Gri:ffin BA, Howard AN. Consumption of red wine polyphenols reduces the}

susceptibility of low-density lipoproteins to oxidation in vivo.

Am J Clin Nutr 1998 Aug;68(2):258-65

3 _{Fuhrman B, Lavy A, Aviram M. Consumption of red wine with meals reduces the susceptibility of human} plasma and low-density lipoprotein to lipid peroxidadation, Am J Clin Nutr 1995; 61: 549-554

atteint, pour deux verres, 0.4 g/l après le repas, ce qui reste dans la norme tolérée des 0.5g/l.4

1.1.1 L'alcool méthylique

Sa teneur est de 50mg à 250mg/l. Il se forme pendant la vinification, par hydrolyse des pectines localisées dans les parties solides du raisin. Le méthanol est donc en quantité plus importante dans les vins rouges que dans les vins blancs ou rosés.

1.1.2 L'alcooléthylique

Sa teneur est de 70 à 130g/1. C'est le constituant le plus important après l'eau. C'est aussi un élément essentiel du vin par son odeur, son goût, son pouvoir antiseptique et ses autres propriétés notamment au niveau cardiovasculaire qui seront discutées plus loin.

Il se forme lors de la fermentation alcoolique aux dépens des sucres. Il peut être dégradé en acide acétique par les bactéries acétiques, donnant ainsi du vinaigre.

1.1.3 Divers alcools supérieurs.

Ils ont un rôle important dans les propriétés organoleptiques des vins. Ils sont formés lors de la fermentation alcoolique à partir des sucres et de divers acides aminés.

• Alcool propylique • Alcool isopropylique • Alcool amylique

4 _{Grands thèmes de la Sécurité routière en 1993. La Documentation Française.} Guide d'Information sur l'alcool au volant: septembre 1995. Sécurité routière.

• Alcool isoamylique

1.1.4 Autres alcools

• Glycérol : CH20H-CHOH-CH20H ; Il participe au moelleux du vin

• Mésoinositol : (CHOH)6; Il s'agit d'un facteur de croissance des levures. Il provient du raisin puis il est décomposé par certaines bactéries.

• Mannitol: CH20H-(CHOH)4CH20H

Sa présence est accidentelle et résulte d'une mauvaise vinification ou d'une mauvaise conservation.

• Sorbitol : CH20H(CHIH)4-CH20H

C'est un isomère du mannitol. Si son taux est inférieur à 1 OOmg/l, il provient du raisin ; si le taux est supérieur à 1 OOmg/l, il indique un enrichissement frauduleux.

1.2 Les composés phénoliques du vin rouge

Les composés phénoliques sont localisés dans les parties solides de la grappe. Ils se trouvent en quantité plus importante dans les vins rouges que dans les vins blancs. Ces substances ont plusieurs rôles :

»

»

à clarifier le vin et à lui donner une limpidité en lui incorporant un produit spécifique.)

»

»

Les polyphénols sont l'ensemble des composés phénoliques, c'est à dire de molécules formées d'au moins un groupement phénol. Le groupement fonctionnel caractéristique des phénols est constitué par un hydroxyle(-OH) fixé sur un carbone appartenant lui-même à un cycle benzénique, leur conférant leurs propriétés caractéristiques.

Les polyphénols du vin sont composés :

HO

OH

• Des anthocyanes (figl ), dont les plus connus sont le cyanidol, le poenidol, le malvidol ;

OR

H OH

HO

• Des flavones (fig 2), parmi lesquelles on trouve la quercetine (fig 3 ) , qui est très étudiée dans le domaine de la protection cardiovasculaire.

OH OR Figure 2 : Flavones HO HO OH 0 OH Figure 3 : Quercetine

• Des leucoanthocyanes, (fig 4 ) qui font parties des œnotanins. Ce sont eux qui apportent la sensation d'astringence.

0 OH

OR

OH

Figure 4 : Leucoanthocyanes

• Les acides cinnamiques qui se situent dans les pellicules à la surface de la peau du raisin.

Figure 5 : Acides cinnamiques

1.3 Les différents micronutriments du vin rouge

Le vin est constitué également d'une multitude de composés tels que oligoéléments, minéraux, micronutriments, qui sont énumérés dans le tableau 1 et qui apportent au vin une certaine valeur nutritive qui pourrait s'avérer intéressante en ce qui concerne les maladies cardiovasculaires et pourquoi pas certains cancers puisque les processus oxydatifs sont souvent à la base de ces maladies.

A titre indicatif, la teneur de ces micronutriments est détaillée par rapport à quatre boissons courantes que sont le thé, la bière, le jus d'orange et le jus de raisin qui est la source du vin.(tableau 2)

Plusieurs hypothèses peuvent expliquer le caractère indispensable des oligoéléments.

Certains oligoéléments sont des cofacteurs d'enzymes. La plupart des oligoéléments essentiels sont des métaux de transition. Ils possèdent de ce fait une structure électronique très particulière qui leur permet d'accueillir des électrons sur des orbitales périphériques d'hybridation. Il en résulte de nombreuses propriétés dont l'existence de plusieurs degrés

d'oxydation, donc d'un potentiel redox et la possibilité de donner des liaisons de coordination avec de nombreux groupes ligands donneurs d'électrons. Ces groupes ligands sont très nombreux au niveau des acides aminés et surtout des protéines.

Afin de déterminer la composition du vin rouge en ces différents micronutriments, il faudra toutefois prendre la qualité de ce vin en considération puisque sa teneur en différents éléments peut varier de façon importante suivant les qualités, le vin de qualité lourde étant plus riche, tous composés confondus que le vin de qualité légère.

Afin de déterminer l'intérêt du vin en micronutriments (tableau 3), une recherche de la composition du vin a été nécessaire. La composition utilisée ici est une moyenne de deux compositions de vin : vin de qualité dite lourde et vin de qualité dite légère. Les valeurs sont issues de « la composition des aliments, Tableau des valeurs nutritives »5_•

Un vin de qualité lourde ou vin lourd est un vin chargé de substances pour l'ensemble de

· ses constituants, et plus particulièrement en tanins et en moelleux, ce qui lui ôte toute légèreté, souplesse ou fraîcheur 6 _.

Moelleux : Terme désignant des vins doux, sans que le taux de sucre résiduel ne soit

précisé. Ce terme substantivé a servi en dernier lieu à désigner l'ensemble des substances (alcool, glycérol, sucre) constituant d'un des trois groupes fondamentaux de saveurs des

Un vin de qualité légère lourde ou vin léger : Ce caractère attribué aux vins qui n'ont pas

beaucoup de substance, mais qui restent harmonieux et équilibrés.

Ces tableaux donnent des valeurs pour une quantité de 1 OO grammes de matières soit dans ce cas une quantité de vin de 100 ml. La moyenne a ensuite été reportée à 400 ml afin de représenter la quantité des deux verres de vin quotidiens qui sont recommandés usuellement.

5 _{La composition des aliments. Tableau des valeurs nutritives, 5° édition revue et complétée ; medpharm,}

Scienti:fic Publishers ; 1026-1028

vin rouge vin rouge

qualité qualité _{correspondance}

Oligoéléments légère, lourde, moyenne _{pour400 ml}

composition composition pour 100ml pour 100ml Chrome Oµg 1 µg 0,5µg 2µg Cobalt Oµg 0,7µg 0,35µg 1,4 µg Cuivre 80µg 40µg 60µg 240µg fer 850µg 710µg 780µg 3120 µg fluor Oµg 12µg 6µg 24µg manganèse Oµg 200µg 100µg 400µg molybdène 0,3µg 1,4µg 0,85µg 3,4µg nickel 4,33µg 5µg 4,665µg 18,66 µg selenium 0,5µg Oµg 0,25µg 1 µg zinc 180µg 130µg 155µg 620µg silice Omg 1 mg 0,5mg 2mg bore 475µg Oµg 237,Sµg 950µg Minéraux sodium 2,62mg 4mg 3,31 mg 13,24mg potassium 89,72mg 93mg 91,36mg 365,44mg magnesium 9,63mg 8,3mg 8,965mg 35,86mg calcium 9,27mg 7,6mg 8,435mg 33,74mg phosphore 10mg 28mg 19mg 76mg chlore Omg 9,9mg 4,95mg 19,Smg Vitamines

Vitamine81 Oµg Oµg Oµg Oµg

Vitamne 82 Oµg 20µg 10 µg 40µg nicotinamide Oµg 100µg 50µg 200µg acide _{Oµg 200µg 100µg 400µg} pantothéniqe Vitamine 86 20µg 20µg 20µg 80µg Biotine Oµg 1,4 µg 0,7µg 2,8µg Vitamine C 1,Bmg Omg 0,9mg 3,6mg

Tableau 1: composition moyenne du vin rouge en nutriments, déterminée à partir d'un vin de qualité lourde et d'un vin de qualité légère.

Oligoéléments ~ es vins chrome 0,5µg cobalt 0,4µg cuivre 60,0 µg fer 780,0 µg fluor 6,0µg manganèse 100,0µg molybdène 0,9µg nickel 4,7µg selenium 0,3µg zinc 155,0 µg silice 0,5mg iode 0,0 bore 237,5 µg Argent 0,0 Minéraux sodium 3,3mg potassium 91,4mg magnesium 9,0mg calcium 8,4mg phosphore 19,0mg chlore 5,0mg Vitamines

Vitamine81 O,Oµg

Vitamne 82 10,0 µg

nicotinamide 50,0 µg

acide _{100 oµg} pantothéniqe , Vitamine 86 20,0 µg 8iotine 0,7µg Vitamine C 0,9mg jus d'orange 1 µg 0 80µg 200µg 0,9µg 30µg 79µg 1 µg 6µg 42µg 1 mg 1 µg 100µg 1 mg 157mg 12mg 11 mg 15mg 3,8mg 95µg 30µg 230µg soµg 1,4 µg 51 mg thé noir 110 µg 100 µg 2,5 mg 17,2 mg 9,5 mg 73,4 mg 13 µg 650 µg 5,4 µg 3,19 mg 0 10,7 µg 1,59 mg 6 mg 1,79 g 184 mg 302 mg 314 mg 0 25µg 950µg 7,7 mg 1,3 mg 250µg 0 bière (blonde) 700µg 0 40µg 42µg 50µg 29µg 200ng 0 0 20µg 6mg 700ng 5µg 5mg 38mg 9mg 4mg 28mg 35mg 4µg 30µg 880µg 80µg soµg 500ng 0 jusde raisin 2 1,4 82,78 510 14 104 0 8 1,69 55,14 300 700 0 1,9 9,3 18 20 2 46 25 230 63 73 1,5 4,2 Tableau 2: Tableau comparatif de lacomposition de différentes boissons consommées

couramment. µg µg µg µg µg µg µg µg µg µg ng mg mg mg mg mg µg µg µg µg µg µg mg

Afin d'évaluer l'intérêt nutritionnel du vin, les rapports pour la consommation de deux verres de vin par jour ont été ramenés en pourcentages des apports nutritionnels conseillés (ANC) . (Tableau 3)

1.3.1 Apport du vin rouge en micronutriments par rapport aux apports nutritionnels conseillés

Equivalent pour 2 verres de vin

zinc 620,00 µg/400ml manganèse 800,00 µg/400ml fer 2,84 mg/400ml cuivre 160,00 µg/400ml nickel 20,00 µg/400ml chrome 4,00 µg/400ml molybdène 5,60 µg/400ml fluor 48,00 µg/400ml selenium 2,00 µg/400ml cobalt 2800,00 ng/400ml magnesium 33,20 mg/400ml calcium 30,40 mg/400ml phosphore 112,00 mg/400ml chlore 39,60 mg/400ml silice 4,00 mg/400ml iode 0,20 mg/400ml sodium 16,00 mg/400ml potassium 372,00 mg/400ml Argent 0,04 mg/400ml Vitamine81 Vitamne 82 80 µg/400ml Nicotinamide(PP) 400 µg/400ml acide pantothén ique( 85) 800 µg/400ml Vitamine 86 80 µg/400ml Biotine 5,6 µg/400ml Vitamine C 6,4 mg/400ml

Tableau 3: Apports en nutriments, pour 400 ml de vin rouge, exprimés en

pourcentage par rapport aux ANC7

•

7 _{Afssa, Apports nutritiom1els pour la population française.3é édition, Ed: Tec&Doc}

%/ANC 5,17% 20% 37,50% 8,00% 57,00% 7,20% 3.73% 4,80% 2,50% non absorbé 7,90% 3,37% 14,90% I I I I I I 4,40% 5.3% 8% 3,60% I 2,25%

2 - Rappel sur les théories de 1' Athérosclérose

2.1 La théorie oxydative

L'athérosclérose est de loin la première cause de mortalité au niveau mondial, et à

l'origine de la plupart des maladies cardio-vasculaires. Certains auteurs prévoient d'ailleurs qu'elle pourrait conserver ce palmarès pendant au moins vingt ans.

Cette maladie est caractérisée comme anatomopathologique. Elle ne se manifeste qu'au bout de plusieurs années d'évolution infra-clinique. Sa prévention, plus encore que le traitement, reste donc capitale.

La définition de l'athérosclérose selon l'OMS est la suivante :

"L'athérosclérose est une association variable de remaniements de l'intima des artères de gros et moyen calibre consistant en une accumulation locale de lipides, de glucides complexes, de sang et de produits sanguins, de tissu fibreux et de dépôt calcaire, le tout s'accompagnant de modifications de la media8_{." (OMS, 1954). L'athérosclérose est}

un type d'artériosclérose.

L' Artériosclérose : Terme générique désignant l'épaississement de l'intima artérielle avec amincissement fibreux de la media, alors que l'athérosclérose ne touche que la media. De plus, l'artériosclérose touche aussi les artères de petit calibre et les artérioles 9_.

Athérome : Portion lipidique des plaques athéroscléreuses.

La pénétration de lipoprotéines dans l'intima est à l'origine du développement de la plaque d'athérome. Il existe plusieurs types de lipoprotéines, et seules les LDL sont athérogènes. Leur rôle dans l'athérogénèse est fortement lié aux transformations 8 _{Esposito C, Gerlach H, Brett J, Stem D, Vlassara H. Endothelial receptor-mediated binding of} glucose-modified albumin is associated with increased monolayer permeability and modulation of cell surface coagulant properties. J fü .. 'P Med 1989; 170(4): 1387-407.

biochimiques qu'elles subissent au sein de l'intima, notamment leur liaison aux composants du sous-endothélium et leur oxydation.

Les lipoprotéines impliquées dans l'athérosclérose sont les LDL : La relation entre une concentration plasmatique élevée de particules LDL et le risque athérogène est bien établie. Cependant, l'aspect qualitatif des particules joue un rôle important : certaines LDL, petites et denses, sont liées à un haut potentiel athérogène.

ILDL

Apo B_{100- -· ...} ~~~~ _.... PhosphoUp·ijdes

Chole·stér:ol

Libr·e·-Oxydation

B

gras polyf:nsatUirés

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d 'autres

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Figure 6: Oxydation des LDL 10

tt

l.Otox.

L'oxydation des LDL est une étape déterminante pour la poursuite du processus d'athérogénèse. Elle se déroule en quatre étapes (fig 6) 11_{'12 :}

10 _{James RW. L'oxydation des lipoprotéines de faible densité (LDL). Med Hyg 1993 ; 51 : 2894-6.} 11 _{James-RW. L'oxydation des lipoprotéines de faible densité (LDL). Med Hyg 1993 ; 51 : 2894-6.}

Phase d'initiation : les radicaux libres s'attaquent aux lipides, surtout les acides gras polyinsaturés. Ils sont particulièrement vulnérables du fait de leurs doubles liaisons. Il est probable que la source des radicaux libres responsables, soit intracellulaire. Mais les enzymes responsables ne sont pas encore précisément connues, même si certaines, comme la 15-lipoxygénase, apparaissent comme des candidats potentiels.

Dans une seconde phase, il y a propagation de ces modifications chimiques aux autres lipides. Cette propagation s'effectue selon une réaction en chaîne avec attaque des acides gras dans un ordre aléatoire.

Ceci entraîne, dans une troisième phase, la dégradation et la libération de fragments lipidiques. Il y a formation de peroxydes lipidiques dont l'accumulation peut être directement cytotoxique. Mais ce sont surtout leurs produits de dégradation, en particulier les aldéhydes, qui le sont.

Les aldéhydes formés peuvent alors se lier à la partie protéinique des LDL (l'Apo B10o), modifiant dans un premier temps son activité physiologique puis sa dégradation.

A l'état normal, les LDL sont éliminées par l'intermédiaire des récepteurs Apo B/E aux LDL auxquels elles se lient au travers d'un site de liaison porté par l'Apo B. Il s'agit d'un processus anti-athérogène car l'absorption des LDL par leurs récepteurs diminue la synthèse intracellulaire de cholestérol, limite l'expression de ce récepteur à la surface des cellules, protégeant ainsi les cellules d'une absorption excessive de cholestérol et au niveau du foie, permet l'élimination du cholestérol par voie biliaire.

Quand elles sont oxydées, les LDL sont reconnues par d'autres récepteurs, les récepteurs "éboueurs" (ou Scavenger Receptors) des macrophages. Ces récepteurs "scavenger" entraînent les LDL dans un processus athérogène, dans la mesure ou cette voie ne subit aucun rétrocontrôle métabolique c'est à dire :

• ni limitation de l'expression des récepteurs à la surface des cellules.

Ceci conduit à une absorption excessive de cholestérol dans les macrophages. Il y a alors formation de cellules spumeuses (oufoam cells).

Les cel!u!es spumeuses sont des cellules dérivées de cellules musculaires lisses (CML) ou de macrophages, et surchargées d'esters de cholestérol.

L'accumulation des cellules spumeuses au niveau de l'intima conduit à la formation d'un noyau lipidique, le centre athéromateux, recouvert d'une chape fibreuse. Il y a donc13 _au centre de la lésion, accumulation de lipides au sein d'un noyau nécrotique et à la périphérie, sécrétion d'une matrice extracellulaire fibreuse.

Davies14 _{a montré que les phénomènes de thrombose survenaient essentiellement} sur des plaques fibreuses contenant un important noyau lipidique.

Les lésions principalement fibreuses sont rarement le site de thromboses, bien qu'elles provoquent des sténoses très importantes.

Les lésions contenant un important core lipidique ne sont recouvertes que d'une fine couche fibreuse. Elles font souvent l'objet d'une rupture de cette couche fibreuse, ce qui provoque alors une thrombose par exposition du sang circulant à l'activité procoagulante de la lésion.

Ce qui détermine l'évolution de la plaque vers une lésion fibreuse ou vers une lésion nécrotique, c'est la capacité préservée (ou non) qu'ont les macrophages d'éliminer les cellules spumeuses endommagées ou en phase d'apoptose14 .

Il y aura une accumulation progressive de lipides dans l'espace extracellulaire si une cellule spumeuse devient nécrotique, soit par manque de macrophages environnants, soit parce que leur programme de "mort programmée" (apoptose15) est déficient.

13 _{Berliner JA et al. Atheroclerosis : Basic Mechanism. Oxydation, Inflammation, and Genetics. Circulation}

1995; 91 : 2488-96.

14 _{Steinberg D. Lewis A. Conner Memorial Lecture. Oxidative modification ofLDL and atherogenesis.}

La lésionévoluera alors en plaque instable, sujette aux phénomènes de thrombose.

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Figure 7: Schéma hypothétique montrant comment les fonctions d'épuration des macrophages pourraient interférer sur le devenir d'une lésion athéroscléreuse. LDLox: LDL oxydée; CML: Cellule musculaire lisse.

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La théorie inflammatoire de l'athérosclérose a fourni une conception pathogénique unificatrice, allant du développement des plaques athéromateusesàleur complication (sténose, rupture, thromboses), qui réconcilie les deux grandes théories historiques rivales : 15_{Munsch B, Lizard G, Gueldry S, Gambert P. Les inducteurs de mort des cellules de laparoi vasculaire.}

lipidique et thrombotique. La théorie inflammatoire qm a été établie, il y a quelques années, est aujourd'hui prouvée et admise.

La réaction inflammatoire, qui découle de la formation des LDL modifiées, substrats essentiels de l'athérogénèse, va assurer l'évolution de la plaque d'athérome. Le recrutement de cellules inflammatoires est essentiel pour la poursuite du processus. Une fois initiée, cette réaction inflammatoire pourra soit régresser, soit s'amplifier (voire s' auto-amplifier).

Les cellules endothéliales sont les premières cellules, au niveau de la paroi vasculaire, à être impliquées dans le processus d'athérogénèse. Leur activation se fait par les LDLox (LDL oxydés), et concerne l'expression de récepteurs membranaires ainsi que la sécrétion de messagers solubles qui peuvent être:

• Des molécules de surface :

Les MM-LDL (Mildly oxidized LDL), et plus précisément la lysophosphatidylcholine (produit de l'oxydation des LDL) qu'elles contiennent et qui induisent la sécrétion de deux molécules de surface: VCAM-1 (Vascular Cell Adhesion Molecule-1) et ICAM-1 (InterCellular Adhesion Molecule-1)16_{. Elles}

jouent un rôle important dans l'attachement et la migration des leucocytes à travers l'endothélium 17

.

16 _{Berliner JA ET AL. Atheroclerosis : Basic Mechanism. Oxidation, Inflammation, and Genetics.}

Circulation 1995 ; 91 : 2488-96

17 _{Hwang SJ et al. Circulating adhesion molecules VCAM-1, ICAM-1, and E-selectin in carotid}

atherosclerosis and incident coronary heart disease cases: the Atherosclerosis Risk In Communities (ARIC) study.

Les taux de sélectine P (molécule d'adhésion) qui sont augmentés par les MM-LDL et les LDLox. Cette sélectine P est retrouvée en grande quantité au niveau des lésions18_.

Il y aussi augmentation des taux de GRO-KC (molécule de smface se liant aux molécules Heparine like) 18 _{par les MM-LDL.}

• Des molécules solubles :

Des formes circulantes de VCAM-1 et d'ICAM-1 ont été détectées au mveau plasmatique.

Une autre molécule d'adhésion a été détectée sous forme soluble: la sélectine E (ou Endothelial Leukocyte Adhesion Molecule-1). L'origine de ces formes circulantes est mal connue, mais semble provenir d'une lyse de cellules endothéliales19_.

Les cellules endothéliales sécrètent le M-CSF (Monocyte Colony Stimulating Factors) et le MCP-1 (Monocyte Chemoattractant Protein-1) sous l'action des MM-LDL 18_{. Ces deux facteurs facilitent le développement de la lésion par} recrutement des monocytes, et facilitent leur transformation en macrophages tissulaires.

Enfin, la lysophosphatidylcholine augmente les taux de chaînes A et B de PDGF (Platelet-Derived Growth Factor) et les taux d'HB-EGF [Heparin-Binding EGF (Endothelial Growth Factor)]19

.

L'ensemble de ces éléments entraîne une attraction et une activation des monocytes. Comme pour les cellules endothéliales, il y a modification des profils sécrétoires de ces 18 _{Steinberg D; Lewis A. Conner Memorial Lecture. Oxidative modification of LDL and atherogenesis.}

cellules et aussi variation dans l'expression de leurs récepteurs membranaires. Il y a augmentation de leur recrutement et de leur multiplication au ruveau de la lésion athéromateuse. Ces cellules seront ensuite transformées en cellules spumeuses. L'adhésion des monocytes aux récepteurs ICAM-1 et VCAM-1 des cellules de la paroi artérielle va entraîner leur activation19. Les monocytes, par sécrétion de M-CSF et de MCP-1, seront capables d'amplifier leur propre recrutement19 .

Après l'adhésion des monocytes à l'endothélium, ceux ci vont sécréter !'interleukines 1 et !'interleukines 6 qui sont toutes deux des cytokines proinflammatoires19_{. Cette sécrétion} d'IL-1 et d'IL-6 est stimulée par l'interaction monocyte-cellule endothéliale. La sécrétion d'IL-1 est aussi stimulée par la présence de lipides oxydés.

Il y a aussi sécrétion de PDGF (Platelet-Derived Grawth Factor) qui stimule la migration et la prolifération des cellules musculaires lisses 19_.

Enfin la sécrétion de M-CSF et de MCP-1 va entretenir la réaction inflammatoire.

L'inflammation est en fait la réaction d'un tissu vivant à une agression, son objectif étant la réparation des tissus lésés. Quand l'agression se répète ou se perpétue, l'inflammation devient chronique et, en dépassant son rôle initial, être source de lésions.

La figure 8 (page suivante) résume l'action de tous les acteurs de l'inflammation rentrant enjeu dans le processus de l'athérosclérose.

19 _{Cushing SD, Fogelmann AM ;Monocytes may amplify their recruitment into in:flammatory lesions by}

inducing monocyte chemotactic protein. Arterioscler Thromb 1992; 12 : 78-82.

Figure 8 :Interactions cellulaires au cours de l'athérogénèse ;rôle des différents médiateurs.

Lymphocytes T circulants

8 Adhésion et pénétration

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M-CSF MCP-1

Monocytes circulants

l Adhésion à l'endothélium aortique

2Pénétration dans l'intimapar facteur chimiotactiques 3Modif

phénotypique dans l'espacesous endothélial 4Réplication

LDL circulantes

VCAM-1 KAM-1 M-CSF MCP-1

6Augmentation du nbr de particules entrantes, diminution du nbr de

particules sortantes

TNFa

INFy

IL-1

IL-6 .Cellules endothéliales

:.iÈ VCAM-1

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-D

5 Captures des LDL modifiés PDGF, IL-1 Cellules spumeuses dérivées des macrophages---11---. Cellules spumeuses dérivées des CLM PDGF 7Oxydation, agrégation et autres modifs PDGF , 1 PDGF,IL-1

[!]

Plaque fibreuse

}

Cytokines et facteur de croissance PDGF,IL-1,LPC

Rupture de laplaque

1

---Légende: CML: Cellule musclaires lisses20

ICAM-1 : Inter cellular adhésion molécular-1 IL-1 : Interleukine-1

IL-6 : Interleukine-6

INF-y : interféron -r

LDL: Low density lipoprotein LPC: Lysophosphatidylcholine

M-CSF: Monocyte colony stimuling factor

MCF-1: Monocyte colony protein

PAF: Platelet activating factor

PDGF: Platelet derived growth factor

TNF-a: Tumor necrosing factor-a,

VCAM-1 : Vascular cell adhesion molecule-1

Dans l'étiopathologie de l'athérosclérose, l'inflammation a un rôle ambigu car si elle aggrave en fait la lésion initiale, elle est cependant indispensable à plusieurs niveaux. Un exemple de l'intérêt de l'inflammation est la calcification de la plaque d'athérome. Des études ont montré qu'une plaque dite «molle» ou peu dense était moins stable qu'une plaque calcifiée. Or la calcification est le stade ultime de l'inflammation chronique21_'22 _. L'exploitation de l'inflammation à des fins thérapeutiques est donc assez délicate à envisager. C'est pour cette raison que des études ont cherché l'origine de l'inflammation et sont arrivées à la théorie de l'origine infectieuse de cette inflammation.

A ce jour, un virus, le cytomégalovirus et deux bactéries, chlamidia pneumoniae et helicobacter pylori, ont été mis en cause dans l'athérosclérose humaine. 23

Cependant si l'on considère des éléments comme le zinc, le sélénium, présents en petites quantités dans le vin, leur activité anti-inflammatoire pourrait faiblement réduire le phénomène inflammatoire sans toutefois l'inhiber totalement et participer de ce fait à

20 _{Chassignole JF. En finir avec l'infarctus. Paris: Ed. Stock, 1999.}

21 _{Johnson JM, Kennely :MM, Desesare D, Morgan S, Sparrow A. A natural history ofasymptomatic carotid}

plaque.Arch Surg 198; 120:1010-2.

22 _{Rab ST, King SB, Roubin GS, Carlin S, Hearn JA,. Coronary aneurysm after stent placement: a suggestion}

ofaltered vessel wall healing in the presence ofanti-inflammatory agents. J Am Coll Cardiol 1991; 18:

1524-8

l'action globale des différents constituants du vin. Il en est de même pour les polyphénols

3 -Rôle des différents constituants du vin.

3.1

L'alcool et le vin

Le vin est une boisson alcoolisée et qui, de ce fait peut entraîner des effets néfastes quand elle est consommée dans des proportions excessives. Un vin rouge de consommation courante possède en moyenne 11 % en volume d'alcool par litre.

Un ballon de vin rouge (verre de table) contient 200 ml. Cela correspond donc à environ 22g d'alcool.

Dans des conditions non excessives, pour la prévention de l'accident cardiovasculaire, sont recommandés deux verres de vin par jour soit 400ml. Donc une quantité d'alcool correspondant à environ 44g d'alcool par jour. Il est à noter que cette dose s'élève à 50g si l'on considère un vin de bonne qualité pour lequel la teneur en d'alcool se situe en moyenne autour de 12.5%.

En effet de nombreux travaux étudient la relation consommation de boissons alcoolisées et maladies coronariennes. Plusieurs études prospectives s'intéressant à des populations importantes ont été réalisées récemment.

En 1988, Stampfer et al.24 _{rapportent l'évolution de 87 526 infirmières âgées de 34 à 59} ans. Il est observé que le risque relatif de cardiopathie ischémique est diminué pour les infirmières consommant des boissons alcoolisées. Pour une dose de 5 à 24 g d'éthanol par jour, le risque relatif est de 0,6 et pour une dose supérieure à 25 g d'éthanol par jour le

24 _{Stampfer M.J. Colditz G.A., Willett W.C., Speizer F.E., Hennekens CH. - A prospective study of moderate}

alcohol consumption and the risk of coronary disease and stroke in women. N. Engl. J. Med., 1988, 319, 267-273.

risque relatif est diminué à 0,4. Cette relation persiste après ajustement des autres facteurs de risque de cardiopathie ischémique.

Dans une autre enquête plus récente, Klatsky et al.25 ont rapporté les observations du centre médical d'Oakland s'intéressant à 123 840 sujets suivis de 1978 à 1985. Comme précédemment, la consommation modérée de boissons alcoolisées est corrélée négativement aux maladies coronariennes : pour le groupe de personnes consommant entre 3 et 5 verres de boissons alcoolisées par jour, le risque relatif de décès par cardiopathie ischémique est de 0,6.

Peu de temps après, Rimrn et al. 26 mènent une étude prospective concernant 44 059 hommes exerçant une profession de santé. Après ajustement pour les facteurs de risque coronarien, une diminution du risque relatif de cardiopathie ischémique pour les consommateurs de boissons alcoolisées est à nouveau observée. Pour le groupe de personnes consommant entre 5 et 30 g d'éthanol par jour, le risque relatif de cardiopathie ischémique est de 0, 72.

Il est constaté que le groupe de personnes consommant plus de 30 g d'éthanol par jour a une pression artérielle plus élevée, et que par ailleurs sa consommation de graisses saturées ainsi que l'utilisation de tabac est nettement plus importante que dans le groupe des abstinents ou des buveurs modérés de boissons alcoolisées.

Malgré cela, le groupe de personnes consommant plus de 30 g d'éthanol par jour a un risque relatif de cardiopathie ischémique très diminué (0,52), révélant ainsi un possible rôle protecteur de l'éthanol. Cet effet protecteur pourrait être dû à l'influence de l'éthanol à la 25 _{Klatsky AL., Armstrong M.A., Friedman G.D. -Alcohol and cardiovascular deaths. Circulation, 1989, 80}

Abst. 11-614

26 _{Rimm E.B., Giovannuci EL., Willett W.C., Colditz G.A., Ascherio A., Rosner B., Stampfer M.J.}

fois sur le métabolisme lipidique et sur des mécanismes thrombotiques. Il est suggéré, en particulier, que l'augmentation du taux plasmatique de HDL suivant une consommation de boissons alcoolisées pourrait contribuer à expliquer l'effet protecteur vis-à-vis de l'athérosclérose. De plus l'éthanol pourrait réduire la thrombogénèse en inhibant l'agrégation plaquettaire et la coagulation plasmatique. Cependant, seule une consommation modérée de boisson alcoolisée (5 à 30 g d'éthanol par jour) apparaît susceptible de conduire à cet effet bénéfique, et toute consommation excessive est néfaste pour la santé.

On retrouve ce résultat sur la courbe de la mortalité en fonction de la consommation de boissons alcoolisées qui est souvent décrite comme une courbe en U ou en J, la mortalité diminuant pour les buveurs modérés et augmentant pour les forts buveurs.

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Figure 9: Mortalité ( pour 100000 personnes) en fonction du nombre de verres alcoolisés absorbés par semaine. La mortalité totale étant appelée courbe en U et la mortalité non cardiovasculaire courbe en J.

3.1.1 Alcool et cancer

De nombreuses études cas ont examiné la relation entre consommation d'alcool et cancer de l'œsophage. Parmi celles-ci une méta-analyse a été effectuée par l'équipe de Bagnardi. V27 _{(2001). Elle a été réalisée à partir d'une enquête épidémiologique comprise} entre les années 1966 à 2000, utilisant plusieurs bases de données bibliographiques. Des modèles de méta-régression ont été adaptés considérant les effets linéaires et non linéaires de prise d'alcool. Cette analyse a tenu compte de facteur tels que le tabac lors de l'évaluation afin de ne pas biaiser les résultats.

Un total de 23 5 études incluant plus de 117 000 cas ont été considérés. Il a été observé de fortes tendances pour les risques de cancers de la cavité buccale, du pharynx, de l'œsophage et du larynx. En effet l'alcool n'est pas un carcinogène, mais un cocarcinogène, (un promoteur), c'est à dire une molécule qui augmente l'effet d'un carcinogène soit en facilitant la transformation d'un procarcinogène, soit en diminuant l'activité des systèmes de détoxification des carcinogènes.

Des relations directes moins fortes ont été observées pour des cancers de l'estomac, du rectum, du foie, du sein et de l'ovaire. Pour toutes ces maladies, des risques accrus significatifs ont été trouvés pour une prise d'éthanol de 25 g par jour. On n'a observé aucune relation significative pour des cancers du pancréas, du poumon ou de la prostate. La prise en compte du facteur tabagique a sensiblement modifié les relations avec les cancers du larynx, du poumon, mais pas avec les cancers de la bouche, de l' œsophage ou du colon.

Le tableau 4, issu d'une étude conduite dans le calvados et dans l'Ille-et-Vilaine permet d'étudier la relation dose-effet de l'alcool sur l'incidence du cancer de l'œsophage. Les résultats de l'étude ont été ajustés sur des facteurs comme l'age et le tabac. Ainsi pour une 27 _{Bagnardi V, Blangiardo M, Vecchia CL, Corrao G; A meta-analysis of alcohol drinking and cancer risk.;}

consommation moyenne de 40 g, soit 400ml de vin par jour on se situe dans une zone du tableau pour laquelle le risque est multiplié par 4.

Grammes d'alcool par jour

0-39 40-79 80-119 120+

Risque relatif

Tableau 4: Relation entre la consommation d'alcool et le risque de cancer de

l' œsophage.28

Pour une consommation infèrieure à 400ml de vin par jour, le risque est de 1, ce qui correspond à 39 grammes d'alcool par jour, soit la classe de référence. Le risque n'est donc pas très élevé.

3.1.2 Alcool et avitaminose

Elle concerne surtout les patients alcoolodépendants chez qui on peut trouver des carences en vitamines :

• B 1 (thiamine), responsable de symptômes réalisant le tableau du béribéri, c'est à dire : asthénie, anorexie amaigrissement, possibilité de polynévrite douloureuse pour la forme sèche, signes d'insuffisance cardiaque pour la forme dite humide voire troubles psychiques pour la forme cérébrale.

• vitamine PP, • vitamine A, • vitamine C

• vitamine B6 entraînant une diminution du nombre de lymphocytes, des lésions cutanées seborrhéiques, des perlèches ...

28 _{Riboli E, Decloître F, Collet-Ribbing C, Cancer des voies aérodigestives supérieures et de l'œsophage,} Alimentation et cancer. Edition Lavoisier.1996.; pp.101

Malheureusement le vin ne contient pas beaucoup de ces vitamines pouvant palier à ce problème.

3.1.3 Alcool et inflammation

Une étude très récente29 _{vient d'évaluer l'effet de l'alcool sur le phénomène} inflammatoire. Dans cette étude, il a été montré que les consommateurs modérés d'alcool avaient une mortalité plus basse, toute cause confondue, que les gros consommateurs et que les abstinents. Il est apparu par la suite que c'est par rapport à la diminution du risque cardiovasculaire que cet effet avait lieu. Après avoir envisagé plusieurs hypothèses, celle de l'athérosclérose en tant que maladie inflammatoire a été retenue. En effet la cellule inflammatoire, les macrophages, et les lymphocytes T sont prépondérants dans l'athérosclérose. De plus de fortes associations entre CRP, le marqueur de l'inflammation, et le risque coronaire ont été rapportés. Donc l'investigation associant une consommation modérée d'alcool et la concentration de CRP et autres marqueurs de l'inflammation ont étés effectués. Le tableau 4 résume le rapport entre la prise d'alcool journalière et le taux de CRP. L'étude a pris en compte des hommes et des femmes. Dans ce tableau la moyenne entre les deux populations a été réalisée et des ajustements ont été réalisés par rapport à l'age, à la consommation de tabac, à l'indice de masse corporelle, aux taux de cholestérol et à leurs antécédents d'hypertension. Les différentes cohortes ne contiennent pas le même nombre de personnes car les gros consommateurs supérieurs à 60mg par jour sont moins nombreux.

29 _{Imhof A.,Froehlich M., Brenner H., Boeing H., E:ffect of alcohol consumption on systemic markers of}

2

-

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Tableau 5: Concentration de CRP en fonction de la consommation d'alcool chez une population composite.

Ainsi l'on peut voir que pour une quantité de 40 g d'alcool par jour, le rapport bénéfice-risque demeure intéressant. Or deux verres de vin rouge apportent ces 40g. Il est donc très probable que la consommation de ces deux verres aient un effet intéressant sur l'inflammation donc sur le risque cardiovasculaire.

3.2 Intérêt des polyphénols

du

vin rouge dans l'athérosclérose

Les polyphénols ont une part importante dans l'action protectrice du vin vis-à-vis des maladies cardiovasculaires. Cette action des polyphénols qui a suscité de nombreuses études ces dernières années, a été reliée à diverses de leurs propriétés connues : leurs effets antioxydant, antiagrégant plaquettaire ou, plus récemment antiinflammatoire et inhibiteur de l'endothéline-1 .

3.2.1 Effet de l'enrichissement des LDL en flavonoïdes sur leur oxydation

Les flavonoïdes phénoliques ont un grand pouvoir antioxydant, leur capacité antioxydative étant reliée à leur structure chimique30_.

3

°

Des chercheurs ont testé ce pouvoir après incubation in vitro de LDL et de flavonoïdes issus de vin rouge. Ces expériences ont montré qu'il y avait une protection de ces lipoprotéines vis-à-vis de 1' oxydation31_{. De telles expérimentations ont aussi été réalisées} par incubation de LDL d'origine humaine ou issus de souris déficientes en apolipoproteïne E, en présence d'un régime enrichi en flavonoïdes et particulièrement en polyphénols de

. 32 33 1 1 ' hi 1 . vm rouge ' te s que a catec ne ou a quercetme.

Dans l'étude réalisée par Tony Hayek et son équipe34, ce sont des souris déficientes en apolipoproteïne E, possédant des LDL dont la sensibilité à 1' oxydation est accrue, qui ont été utilisées. Ces souris ont tendance à produire beaucoup de

B-

Dans l'expérience précédente quarante souris E0 _{ont été réparties en quatre groupes de dix.}

Leur boisson a été supplémentée avec 50µg de catéchine par jour et par souris soit avec 50µg de quercétine par jour et par souris soit avec 0,5 ml/jour de vin rouge, soit encore avec un placebo constitué de 1, 1 % d'alcool et cela pendant une durée de six semaines. La quercétine, la catéchine ou le vin rouge n'ont manifesté aucun effet sur le niveau de cholestérol, que ce soit les LDL ou les HDL.

En revanche, comparativement au groupe placebo, les lésions athéromateuses observées chez les souris traitées ont diminué de 39%par la catéchine, de 46% par la quercétine et de 48% par le vin rouge.(figure 10)

31 _{Sanchez-Moreno, C; Jimenez-Escrig, A;Saura-Cafo ... 10,F; Study of low-density lipoprotein oxidizability} indexes to measure the antioxidant activity of dietary polyphénols. Nutr. Res.(N.Y) (2000), 20(7), 941-953.

32 _{Aviram M, Fuhrrnan B. Polyphenolic flavonoids inhibit macrophage-mediated oxidation ofLDL and} attenuate atherogenesis, Atherosclerosis 1998, 137(suppl.) S45-S50

33 _{Shailja V Nigdikar, Norman R W, Bruce A Gri:ffin; Consumption of red wine polyphenols reduces the} susceptibility of low-density lipoproteins to oxidation in vivo. Am J Clin Nutr 1998; 68:259-265

34

. Hayek T, Oiknine J, Brook JG. Increased plasma lipoprotein lipid peroxidation in apolipoprotein E deficient mice. Biochim Biophys Res Commun 1994; 201: 1567-1574

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=

placebo catéchine quercétine vin rouge

Figure 10 : Effet du vin rouge, de la quercétine et de la catéchine sur la surface de la lésion athéromateuse des souris E0 _{après six semaines de supplémentation.}

Le taux de dérivés de LDL ( LDL oxydés), estimé par le taux de LDL estérifié, après prélèvement cellulaire chez ces souris était aussi diminué. (Figurel 1).

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Figure 11 : Effet du vin rouge, de la quercétine et de la catéchine sur l'estérification des LDL.

Des résultats similaires ont pu être obtenus par incubation, in vitro, de LDL isolés chez des souris ayant eu le même régime en flavonoïdes, l'oxydation ayant été induite par induction à l'aide de cuivre, de radicaux libres ou de macrophages.

Par ailleurs, dans des conditions non oxydatives (basales), les LDL isolés de souris ayant bénéficiés du même régime, ont eu une moindre oxydation.

Ces différentes expériences confirment donc l'efficacité de la protection antioxydative des polyphénols sur les structures des LDL.

Une étude menée par Bianca Fuhrman35 a testé la« pertinence » de ces résultats sur 17 hommes volontaires en bonne santé, non-fumeur, qui ont des habitudes alimentaires régulières et typique de la population israélienne, ration composée environ de 53% de lipides, 26% d'hydrates de carbone et 21 % de protéines. Huit de ces hommes ont alors absorbé durant deux semaines 400 ml de vin rouge par jour, soit 1' équivalent de deux verres de vin pleins, l'un à midi et l'autre au repas du soir.

Parallèlement les neuf autres personnes ont consommé à ces mêmes repas 400 ml par jour de vin blanc. 4 3,5 3

2,5 .

1,5

0,5

semaine 0 1e semaine 2e semaine

Figure 12 : Effet de la consommation de vin rouge versus vin blanc sur l'aptitude des LDL plasmatiques à s'oxyder.

35 _{Fuhnnan B, Lavy A, Aviram M. Consumption ofred wine with meals reduces the susceptibility ofhuman} plasma and low-density lipoprotein to lipid peroxidadation, Am J Clin Nutr 1995; 61: 549-554

A la fin de ces deux semaines les auteurs ont constaté une diminution de la peroxydation des LDL plasmatiques du groupe consommant du vin rouge, quand ils étaient mis en présence de radicaux libres invitro.

Al'opposé, dans le groupe consommant le vin blanc une augmentation de la peroxydation des LDL plasmatiques a été observée (Tableau 12). Le dosage des polyphénols totaux associés aux LDL a été par la suite réalisé et mis en parallèle avec la peroxydation de ces mêmes LDL soumisà l'ion cuivre. Il ressort qu'il y a une relation entre le taux de polyphénols liés aux LDL et leur sensibilité àl'oxydation.(Tableau 13).

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Temps de supplémentation en vin

rouge

Figure 13 : Comparaison de la teneur des LDL en polyphénols par rapportà leur péroxydation par l'ioncuivre.

Des résultats similaires ont pu être observés aussi chez des hamsters qui ont eu un apport avec des extraits de vin sans alcool ainsi qu'avec du jus de raisin (différence de composition en polyphénols dus à la vinification). Ces extraits sont apparus très efficaces et surtout celui du jus de raisin, ce qui pourrait être une bonne alternative au problème de l'alcool. .. 36

Cette protection vis-à-vis des LDL tend donc à réduire l'athérosclérose et surtout la formation de la plaque d'athérome. En effet il semble n'y avoir qu'un effet très modéré sur l'athérome mature étudié chez des souris E037_.

Une équipe américaine dirigée par Teissedre PL38 a comparé ce pouvoir antioxydant entre plusieurs vins issus de divers cépages. La figure 14 montre le pourcentage relatif d'inhibition de l'oxydation des LDL en fonction de ces cépages soulignant la différence entre les vins rouges et blancs. On peut de même remarquer que les vins de longues macération, plus longuement en contact avec les parties solides ( peau, pépins) contenant les composés phénoliques, possèdent un pouvoir antioxydant supérieur. Les cépages de Sirah, Merlot et Cabernet Sauvignon donnent des vins riches en tanins, ce qui renforce leur pouvoir inhibiteur d'oxydation des LDL et les placent de ce fait parmi les meilleurs constituants dans la protection contre les maladies cardiovasculaire.

36 _{Vinson J A; Teufel K; Wu N Red wine, dealcoholized red wine, and especially grape juice, inhibit} atherosclerosis in a hamster model. Athérosclerosis (may 2001), 156(1), 67-72

37 _{Bentzon, Jacob F.; Skovenborg, E; Hansen,C. Red wine does not reduce mature atherosclerosis in} apolipoproteine in E-deficient mice. Department of cardiology and institute of experimental clinical research, Aarhus University Hospital, Aarhus,den. Circulation (2001), 103, 1681-1687

38 _{P.L. Teissedre-A.L. Waterhouse- E.N. Frankel - A.J. Clifford R.L. Walzem - J.B. German. Inhibition ofin} vitro human LDL oxidation by phenolic antioxidant from grape and wine. J Science Food Agriculture.

H Q ₁₀₀ H rJ;J <!) 90 "O i::: 80 .9 1'J "O 70 ~ 0 ₆₀ ... <!) 50 "O i::: .9 ₄₀ . t:: '9 ₃₀ ..c::

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Figure 14: % d'inhibition d'oxydation des LDL humaines pour différentes variétés de vins provenant de la vallée du Rhône et de californie.

3.2.2 Effet antiagrégant vis-à-vis des LDL

Deux transformations majeures des LDL peuvent conduire à l'accumulation de cholestérol dans les macrophages et à la formation de cellules spumeuses: l'oxydation et l'agrégation. Pour comprendre la relation qu'il existe entre les deux, des expériences ont été réalisées sur des colonies de souris E039_.

Les LDL plasmatiques de ces souris ont été étudiés au cours de leur croissance jusqu'à l'age de six mois. Parallèlement des surveillances ont été réalisées sur des LDL plasmatiques de souris témoins.

L'oxydation des LDL plasmatiques des souris E0 _{a débuté chez les plus jeunes dès le}

premier mois et a augmenté pendant les six mois, en comparaison avec les témoins chez 39 _{. Maor 1, Hayek T, Coleman R, Aviram M. Plasma LDL oxidation leads toits aggregation in the}

qui cette oxydation augmente peu et tardivement. Parallèlement la phase d'observation de l'agrégation a été réalisée après agitation des LDL au vortex pendant 120 secondes. La turbidité générée par l'agrégation des LDL est mesurée par densité optique à une longueur d'onde de 680nrn. Ces expériences ont montré que chez les souris E0 l'agrégation des LDL

a pu être caractérisée contrairement aux souris témoins. Cette agrégation s'est amplifiée chez la souris E0 de six mois jusqu'à 125% par rapport à celle âgée de un mois.

En partant de l'hypothèse que l'oxydation pouvait influencer l'agrégation des LDL, les auteurs ont alors étudié les effets de l'enrichissement en flavonoïdes des LDL sur leur agrégation.

Plusieurs polyphénols ont ainsi été testés. Les résultats ont montré une baisse de l'oxydation, comme cela etait prévisible, mais aussi une baisse de l'agrégation des LDL. (Tableau 15 ).

Les résultats obtenus ont pu montrer une baisse significative de l'agrégation plaquettaire en présence de vin rouge.

Plusieurs autres études sont venues par la suite étayer le fait que le vin pourrait ainsi diminuer l'agrégation des plaquettes par inhibition de l'oxydation des LDL 40 41_{. Ce} phénomène étant alors attribué pour une part à l'alcool lui-même, et d'une autre part aux polyphénols.

40 _{Ruf J. C ; Wine and polyphénols related to platelet aggregation and athero-thrombosis , Nutrition and health} Unit 1999, 72, 242-259

41 _{Research Institute for Physical and Chemical Medicine, Moscow, Russia. The Effect of oxidatively} modified low-density lipoproteins on platelet aggregability and membrane fluidity. Platelets 2000 Nov; 11(7): 406-414