Introduction
Les maladies cardiovasculaires constituent la première cause de mortalité dans le monde.
Elles sont responsables chaque année du décès de plus de 17 millions de personnes, soit 30 % de la mortalité dans le monde, selon l’Organisation Mondiale de la Santé, dont les ¾ ont lieu dans les pays à faible et moyen revenus. 25 millions de décès sont prévus en 2020 [1].
L’athérosclérose est une maladie des artères, à l’origine de la plupart des accidents cardiovasculaires graves. Elle concerne des lésions des parois de toutes les artères, en
Cholestérol, lipoprotéines et athérosclérose :
de la biochimie à la physiopathologie
Résumé: L’athérosclérose, maladie multifactorielle, est un processus de vieillissement de l’artère avec accumulation de lipides (graisses) et de dépôts de calcaire. Le tissu devient fibreux, donnant lieu à un épaississement et à un durcissement de la paroi de l’artère. La formation d’un caillot sanguin (athérothrombose), dans un vaisseau atteint par l’athérosclérose, est à l’origine de la plupart des maladies cardiovasculaires. Les anomalies du métabolisme du cholestérol et des lipoprotéines, objet principal de cet article, constituent cependant une cause essentielle d’athérosclérose.
Mots clés : maladie cardiovasculaire, cholestérol, facteur de risque, lipoprotéine HDL, lipoprotéine LDL, athérosclérose
Saïle Rachid et Taki Hassan
Laboratoire de Recherche sur les Lipoprotéines et l’Athérosclérose.
Faculté des Sciences Ben M’sik, Casablanca.
Université Hassan II-Mohammédia
E-mail : sailerachid@yahoo.fr ; hassantaki308@yahoo.fr
particulier coronaires, carotides, cérébrales, des membres inférieurs qui conduisent à la survenue de thromboses (formation de caillots) quand ces lésions se rompent ou se fissurent. Les manifestations cliniques de l’athérosclérose sont nombreuses, les principales sont [2]: l’accident vasculaire cérébral ischémique (AVC), l’infarctus du myocarde (IDM) et l’artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI) [3].
Facteurs de risques d’athérosclérose
L’athérosclérose est une pathologie multifactorielle.
Certains des facteurs de risque d’athérosclérose ne sont pas modifiables. Ainsi, les hommes sont plus exposés que les femmes [4]. On sait aussi que l’âge et les antécédents familiaux augmentent le risque d’athérosclérose. Toutefois, on peut intervenir sur un bon nombre des facteurs de risque de l’athérosclérose [5,6]. Le tabagisme est l’un des principaux facteurs de risque [7].
L’inactivité physique, le manque d’exercice et la nutrition déséquilibrée jouent aussi un rôle crucial.
Enfin, l’obésité contribue largement à l’apparition des maladies comme le diabète, l’hypertension artérielle et l’excès de cholestérol dans le sang (hypercholestérolémie) qui, à leur tour, favorisent l’athérosclérose [4].
Les lipoprotéines
Les lipides, dont le cholestérol, représentent une famille de molécules hydrophobes, insolubles dans les milieux biologiques aqueux. Ils sont transportés à travers les différents compartiments de l’organisme dans des macromolécules appelées lipoprotéines (figure 1). Ces dernières sont sphériques de taille et composition variables.
Leur structure générale est identique. Elles sont formées d’un corps lipidique hydrophobe contenant essentiellement des triglycérides et des esters de cholestérol, enrobés d’une monocouche de lipides polaires constituée de phospholipides et de cholestérol libre. Des protéines spécifiques, nommées apolipoprotéines (apo), à la surface des lipoprotéines assurent la stabilité de la macromolécule et en contrôlent le devenir métabolique. Les lipoprotéines se groupent en plusieurs classes selon leur origine, composition chimique et propriétés physiques.
Les différentes classes des lipoprotéines : Les lipoprotéines ont été d’abord subdivisées en plusieurs sous groupes distincts sur la base de caractéristiques physico-chimiques, formant deux principales classes de lipoprotéines avec des mobilités électrophorétiques comparables à celles des globulines α1 et β. La technique d’ultracentrifugation a permis de proposer une classification plus complète des lipoprotéines plasmatiques [8-10]. Cette classification est basée sur leur densité hydratée (tableau 1).
Tableau 1. Caractéristiques physiques et chimiques des lipoprotéines plasmatiques humaines.
Type de lipo-
protéine Mobilité électro-
horétique Densité g/ml Taille (nm) Proportion EC/TG
Principales apolipo- protéines (Apo) Chylo-
microns
Pas de
migration 0,93 75-1200 1/19 B48, E, C
VLDL préβ 0,93-1,006 30-80 1/3,3 B100, E, C
IDL préβ lent 1,006-1,019 27-35 1/3,5 B100, E
LDL β 1,019-1,063 18-27 1/0,23 B100
HDL2 α 1,063-1,125 9-12 1/0,22 AI, AII, C
HDL3 α 1,125-1,210 7-9 1/0,19 AI, AII, C
préβHDL préβ 1,210-1,250 < 7(disques) nd AI
Lp (a) 1,040-1,115 25 B 100, (a)
EC (esters de cholestérol) ; HDL (high density lipoprotein) ; IDL (intermediate density lipoprotein) ; LDL (low density lipoprotein) ; nd (non-détectable) ; TG (triglycérides) ; VLDL (very low density lipoprotein)
Les apolipoprotéines
Les lipoprotéines sont caractérisées par la présence de protéines spécifiques de poids moléculaire variable Figure 1 : Structure d’une lipoprotéine
à leurs surfaces appelées les apolipoprotéines. Elles ont une double fonction de structure et de régulation métabolique : elles assurent la cohésion du complexe lipidique et sa solubilisation et agissent également comme activateurs des enzymes du métabolisme des lipides à la surface de ces lipoprotéines et aussi en tant que ligands pour des récepteurs à la surface cellulaire.
* L’apolipoprotéine B100 est la principale apolipoprotéine des VLDL et de LDL. L’apo B fait partie intégrante de la lipoprotéine sécrétée par l’hépatocyte jusqu’à son catabolisme final. L’apolipoprotéine B48 est la principale apolipoprotéine des chylomicrons.
* Les apolipoprotéines A-I et A-II sont les principales apolipoprotéines des HDL.
* Contrairement à l’apolipoprotéine B, l’apolipoprotéine E et les apo Cs sont transférables entre différentes lipoprotéines. Elles sont sécrétées par le foie et l’intestin probablement sous forme libre.
* L’apolipoprotéine a [apo (a)], qui est associée à l’apo B par un pont disulfure, a un rôle marginal dans le métabolisme des lipides plasmatiques. Elle est la protéine caractéristique de la Lp (a).
Les enzymes
Trois enzymes jouent un rôle important dans le métabolisme des lipoprotéines plasmatiques:
la lipoprotéine lipase, la lipase hépatique et la lécithine-cholestérol-acyl-transférase
* La lipoprotéine lipase (LPL) est l’enzyme qui permet l’hydrolyse des triglycérides des lipoprotéines plasmatiques : chylomicrons et VLDL. L’apolipoprotéine C-II est un cofacteur nécessaire de cette activité.
* La lipase hépatique, ou triglycéride lipase hépatique, hydrolyse les glycérides des lipoprotéines IDL et HDL. Elle est synthétisée par le foie et reste localisée dans cet organe à la surface des cellules endothéliales des capillaires.
* La lécithine-cholestérol-acyl-transférase (LCAT) est une enzyme plasmatique spécifique
(dont le lieu d’activité est le plasma) qui hydrolyse les lécithines des lipoprotéines plasmatiques et produit des esters de cholestérol.
● Les protéines de transfert
Les échanges de lipides entre les lipoprotéines plasmatiques dépendent de l’activité de deux protéines distinctes : le Cholesterol Ester Transfer Protein (CETP) et la Phospholipid Ester Protein (PLTP).
*La CETP catalyse le transfert réciproque des molécules des triglycérides et d’esters de cholestérol entre les HDL et les chylomicrons ou les VLDL. Les esters de cholestérol sont transférés des HDL vers les VLDL et les triglycérides dans le sens inverse. Au cours de ce processus, certaines HDL peuvent être déstabilisées et perdre une molécule d’apo A-I qui forme une HDL naissante.
* La PLTP assure le transfert rapide et spécifique des phospholipides entre les lipoprotéines.
Son expression est ubiquitaire suggérant des fonctions dans de nombreuses voies métaboliques.
* La MTP (Microsomial Triglyceride Transfert Protein), contrairement à la CETP et à la PLTP, est une protéine intracellulaire. Elle assure, dans les tissus de synthèse des lipoprotéines (foie et intestin), la formation intracellulaire des lipoprotéines. Elle catalyse la formation des VLDL en réunissant l’apo B sécrétée par le réticulum endoplasmique, les triglycérides endogènes et des esters de cholestérol.
Les récepteurs
Plusieurs récepteurs membranaires interviennent dans le métabolisme des lipoprotéines :
* Le LDL-récepteur (ou récepteur B/E) reconnaît l’apo B et l’apo E des LDL et IDL. L’apo B48 n’est pas reconnue par ce récepteur. L’interaction du récepteur avec une lipoprotéine stimule l’internalisation du complexe ainsi formé. Les lipoprotéines captées par le récepteur sont dégradées et leurs différents composants sont recyclés, travaux primés par le prix Nobel de médecine 1986 (fig.2).
* Les récepteurs “poubelle” ou récepteurs
“scavenger” de classe A sont essentiellement présents sur les macrophages. Il en existe différents types qui peuvent capter les LDL essentiellement lorsqu’elles sont modifiées par des phénomènes d’oxydation.
* Les lipoprotéines résultant du catabolisme des chylomicrons et des VLDL par la lipoprotéine lipase (“remnants”) sont rapidement captées par le foie par l’intermédiaire de l’apo E et de récepteurs cellulaires spécifiques. Le LRP (LDL-Receptor Related Protein) qui reconnaît l’apo E mais pas l’apo B100 contribue à cette épuration.
* Un récepteur permet aux HDL naissantes de capter le cholestérol libre des cellules des parois artérielles et des macrophages. Il s’agit du récepteur ABC-A1 qui est un transporteur transmembranaire dépendant de l’ATP.
* Enfin, un autre récepteur intervient dans le métabolisme des HDL. Il s’agit d’un récepteur
“scavenger” de classe B et de type 1 (SR-B1) qui contrôle l’épuration sélective des HDL au niveau hépatique [11].
Métabolisme des lipoprotéines
Le cholestérol peut provenir de l’alimentation, qui est à l’origine d’environ un tiers des apports journaliers, ou de la biosynthèse, responsable de l’apport des deux tiers restants. La seule voie importante d’élimination du cholestérol est sa transformation hépatique en acides biliaires. Le foie excrète le cholestérol et les acides biliaires dans la bile qui est déversée dans la lumière intestinale au
moment de la prise alimentaire. La fraction non (ré) absorbée d’acides biliaires et de cholestérol est éliminée dans les fèces (figure 3).
Les lipoprotéines ne constituent pas in vivo des entités stables, mais elles subissent des remaniements constants durant leur transit dans l’espace intravasculaire. On distingue trois voies essentielles du métabolisme des lipoprotéines (figure 4) :
*la voie entéro-hépatique, permettant le transport des lipides exogènes de l’intestin vers le foie.
* la voie d’apport que représente le transport centrifuge des lipides du foie vers les tissus périphériques.
* la voie de retour, permettant le transport centripète du cholestérol des tissus périphériques vers le foie et son excrétion biliaire. La MTP (Microsomal Trigltceride Transfer Protein) joue un rôle important dans l’assemblage et la sécrétion des lipoprotéines riches en triglycérides : les chylomicrons. Les chylomicrons transportent également le cholestérol alimentaire qui est transformé en esters de cholestérol au sein des entérocytes par une enzyme spécifique localisée dans le réticulum endoplasmique l’acyl coenzyme A-cholesterol-acyltransferase (ACAT)
Figure 2. Captation et dégradation cellulaire des lipoprotéines de basse densité (LDL).
Figure 4. Schéma général du transport du cholestérol.
Figure 3. Voies d’entrée (en gris) et de sortie (en noir) du cholestérol de l’organisme.
Lipoprotéines et athérosclérose
La paroi artérielle est constituée de 3 tuniques superposées : la tunique interne est l’intima. La tunique intermédiaire est la média. La tunique externe, l’adventice. Lors d’une athérosclérose, on assiste à une lésion anatomique touchant les artères.
A l’origine, les lipoprotéines, en particulier les LDL, peuvent demeurer prisonnières de protéoglycans sécrétés par les cellules endothéliales au niveau de l’intima des artères. Les cellules endothéliales produisent des radicaux libres qui peuvent venir attaquer l’apo B des lipoprotéines prisonnières de l’intima ou les lipoprotéines qui ne font que traverser la paroi artérielle. La molécule d’apo B ainsi modifiée sera reconnue par le système immunitaire comme étant une substance étrangère et les macrophages recrutés au niveau de la lésion pourront alors les internaliser via les récepteurs scavengers ou le récepteur des LDL oxydés. Les macrophages accumulent alors massivement du cholestérol et sont ainsi convertis en cellules spumeuses riches en cholestérol. C’est à cette étape que les stries lipidiques apparaissent. Les macrophages présents sur le site de la lésion, avec le concours des cellules endothéliales, produisent des cytokines et des molécules qui entretiennent l’état inflammatoire au niveau de la lésion. Une fois que la réaction inflammatoire est amorcée, elle a tendance à s’amplifier d’elle-même (fig.5).
Une plaque mature d’athérosclérose est composée de deux éléments : un cœur lipidique et une matrice. Le cœur lipidique est composé de cellules spumeuses, de résidus de cellules spumeuses et de gouttelettes de lipides. La matrice est formée de cellules musculaires lisses qui migrent de la média vers l’intima; elles prolifèrent et modifient leur phénotype afin de former une capsule fibreuse sur le cœur lipidique. La stabilité de la plaque est dictée par le volume et la consistance du cœur lipidique, par l’épaisseur de la matrice fibreuse et par le degré de la réponse inflammatoire. Une rupture de la plaque entraîne la formation d’un thrombus dont le but premier est de colmater la blessure, mais qui est susceptible d’obstruer par le fait même la lumière de l’artère et de provoquer un syndrome ischémique. De plus cette plaque d’athérome est longtemps fragile en surface, des fragments peuvent s’en détacher et,
ainsi libérés, aller obstruer des artères plus petites : cerveau (hémiplégie), coeur (infarctus), poumons (embolie pulmonaire).
Les sites privilégiés de formation des lésions sont les embranchements des vaisseaux qui correspondent aux zones de turbulence du courant sanguin. Dans ces zones, les forces hémodynamiques changent les propriétés de l’endothélium en augmentant notamment sa perméabilité aux LDL (low density lipoprotein) circulantes. Les LDL diffusent dans la paroi vasculaire où elles se trouvent piégées dans le réseau de fibres et subissent des modifications oxydatives. Les LDL faiblement oxydées ainsi formées ont des propriétés pro- inflammatoires: elles induisent dans les cellules endothéliales la production de molécules d’adhérence (VCAM-1: vascular cell adhesion molecule-1), de facteurs chimio-attractants (MCP1: monocyte chemoattractant protein 1) et de facteurs de différenciation (M-CSF: macrophage colony stimulating factor-1). Ces modifications dans les cellules endothéliales permettent aux monocytes circulants d’adhérer à la paroi vasculaire, d’y pénétrer et de s’y différencier en macrophages résidents. La production de MCP1 et de M-CSF par ces macrophages maintient un état d’inflammation chronique dans la lésion. Les LDL continuent à subir des modifications et sont transformées en LDL fortement oxydées qui sont reconnues par les récepteurs « éboueurs » (scavengers) des macrophages, dont le CD36 (cluster of differenciation 36). La capture des LDL oxydées par ces récepteurs n’étant pas contrôlée, les macrophages accumulent des lipides et se transforment en cellules spumeuses, qui sont à l’origine de la lésion précoce du type strie graisseuse, élément clé du processus d’athérogenèse. La lésion évolue ensuite successivement vers les stades fibreux et complexe et peut aboutir à la rupture qui provoquera la formation d’un thrombus occluant la lumière du vaisseau sanguin.
Exploration du profil lipidique
Le bilan lipidique est un des éléments de la première étape de la stratégie de prévention des maladies cardiovasculaires [12]. Ce bilan lipidique permet la détermination du
LDL-cholestérol (considéré comme le mauvais cholestérol), du HDL-cholestérol (bon cholestérol)
Figure 5. Formation d’une lésion athéromateuse
et des triglycérides, 3 paramètres reconnus associés au risque de survenue d’une maladie cardiovasculaire [13-15].
La diminution du LDL-cholestérol est amplement prouvée être une action efficace dans la réduction de l’incidence des maladies cardiovasculaires dans le cadre d’une prise en charge globale du risque d’athérosclérose [16]. La diminution des triglycérides et l’augmentation du HDL-cholestérol diminuent le risque d’athérosclérose.
L’exploration d’une anomalie lipidique (EAL) consiste à déterminer le cholestérol total, les triglycérides et le HDL-cholestérol.
Le LDL-cholestérol est calculé par la formule de Friedewald [17]:
LDL-cholestérol (g/l)= cholestérol total (g/l) - HDL-cholestérol (g/l) - triglycérides (g/l)/5
si les triglycérides sont inférieurs à 3,4 g/l.
Si les triglycérides sont supérieurs à 3,4 g/l, le LDL- cholestérol ne peut être calculé par cette formule.
Le LDL-cholestérol peut être alors mesuré par une méthode directe.
Le HDL-cholestérol peut être mesuré dans le surnageant après précipitation des lipoprotéines contenant l’apolipoprotéine B par le mélange acide phosphotungstique-magnesium qui reste la méthode référence ou par une méthode directe qui permet de doser de façon valide le HDL-c jusqu’à une triglycéridémie de 8 à 10 g/l.
Quelles sont les valeurs normales ?
Aspect du sérum à jeun : clair Cholestérol total : <2 g/L Triglycérides : <1,5g/L Cholestérol HDL : > 0.4-0.5 g/L Cholestérol LDL : 1 à 1,6 g/L.
(Valeurs éventuellement variables selon le nombre des facteurs de risques présents)
En résumé, un bilan lipidique complet comprendra la détermination, au bout de douze heures de jeûne, des paramètres suivants :
– cholestérol total (CT),
– triglycérides (TG),
– HDL-cholestérol (C-HDL) : – LDL-cholestérol (C-LDL) : – apolipoprotéine B
– apolipoprotéine A-I
Les autres examens sont, pour la plupart, effectués dans des laboratoires très spécialisés (associant des techniques sophistiquées comme l’ultracentrifugation, Chromatographie d’affinité, ELISA, RIA, cytométrie de flux, électrophorèse…) :
• séparation des lipoprotéines par ultra- centrifugation en chylomicrons, VLDL, IDL, LDL, HDL, et dosage des fractions lipidiques dans chacune de ces classes,
• Autres apolipoprotéines : CIII, CII, A-II, E, A- IV, A-V, Lp(a)
• dosage des particules lipoprotéiques : Lp AI, LpAII-AI, Lp B-E, Lp B-CIII...
• étude des apolipoprotéines C et E... par iso- électrofocalisation,
• étude des récepteurs des LDL,
• cinétique in vivo des VLDL, LDL, HDL,
• étude de la susceptibilité à l’oxydation des LDL,
• dosage des activités enzymatiques : lipoprotéine lipase, lipase hépatique, LCAT (lécithine- cholestérol-acyl-transférase), CETP (protéine de transfert du cholestérol estérifié ou Cholestérol ester transfer protein),
• étude des gènes des apolipoprotéines Traitement
Les traitements peuvent être préventifs ou curatifs et ce, sur trois cibles : la paroi (traitement / prévention des lésions), la thrombose (traitement / prévention) et les organes.
Le meilleur traitement est bien entendu la prévention.
Plusieurs axes d’intervention peuvent être envisagés devant cette pathologie : modifications des habitudes de vie, prise de médicaments, chirurgie ou d’autres interventions.
Il est possible de réduire les risques d’athérosclérose en connaissant et en maîtrisant la tension artérielle, le diabète et le taux de cholestérol. Il importe aussi de mener une vie saine en évitant la cigarette, en pratiquant des activités physiques, en adoptant une alimentation saine et équilibrée, pauvre en
lipides, spécialement en lipides saturés et en acides gras trans, en atteignant et en conservant un poids santé, en limitant sa consommation d’alcool et en réduisant son niveau de stress.
L’incidence des accidents coronariens est directement liée au taux plasmatique de cholestérol-LDL et inversement liée au taux de cholestérol-HDL [18-19].
Ainsi, le métabolisme du cholestérol est un élément clé du développement des maladies cardiovasculaires [20-21]. Les dyslipidémies étant une des causes majeures de l’athérosclérose, les principaux médicaments utilisés visent à les corriger.
Trois types de médicaments sont disponibles (les statines, les fibrates, les résines), auxquels s’ajoutent trois produits, la niacine, le probucol, et l’ézétimibe. L’effet hypocholestérolémiant des statines est dû à la diminution de la biosynthèse du cholestérol par inhibition de l’enzyme 3-hydroxy-3- méthylglutaryl coenzyme A (HMG CoA) réductase.
Ces molécules médicamenteuses ont de plus des effets anti-athérogènes sur la paroi vasculaire (anti- inflammatoire, stabilisation de la plaque) [22-24].
La combinaison de ces effets des statines peut être à l’origine de leur efficacité démontrée par des études cliniques: diminution d’environ 30% du nombre d’événements cardiovasculaires et de décès [25].
Cette efficacité en fait des médicaments de choix pour la prévention de l’athérosclérose. L’effet principal des fibrates réside dans la diminution du taux des triglycérides plasmatiques. Ce sont des agonistes du peroxisome proliferator activated receptor α (PPARα), conduisant à l’activation de la lipoprotéine lipase et l’augmentation des apolipoprotéines AI et AII, constituants majeurs des HDL [26]. Les résines favorisent une élimination accrue des acides biliaires dans les fèces, ce qui augmente leur synthèse à partir du cholestérol.
Le traitement de l’athérosclérose pourrait être amélioré par l’utilisation de produits qui agissent directement sur la paroi vasculaire en empêchant la formation des lésions. D’un intérêt thérapeutique
notable, ces produits anti-athéromateux n’existent pas encore aujourd’hui dans la pratique médicale, mais sont en cours de développement. La recherche de nouveaux agents thérapeutiques est fondée sur la modification de l’activité d’une cible moléculaire précise. Pour certaines cibles du métabolisme du cholestérol, des molécules médicamenteuses ont déjà été identifiées et sont en cours de développement pré clinique ou clinique [27-30]: inhibiteurs de squalène synthase [30-32], de MTP (microsomal transfer protein) [21,30,33,34], d’ACAT (acyl- coenzyme A-cholesterol acyltransferase) [35-38]
ou des inhibiteurs d’IBAT (ileal sodium-dependent bile acid transporter) [39-40], inhibiteurs de CETP (cholesterol ester transfer protein) [41- 43] ainsi que les activateurs d’ABCA1(adenosine triphosphatebinding cassette A1) [44-46] ou des récepteurs nucléaires PPAR [47-50].
Conclusion
Bien que de grands progrès aient été réalisés ces 20 dernières années pour prévenir l’athérosclérose, celle-ci reste toujours la principale cause de morbidité et de mortalité. Les stratégies actuelles, qui visent avant tout à modifier les paramètres lipidiques plasmatiques, n’apportent pas de solution thérapeutique à l’ensemble des patients. Des études plus fines des mécanismes physiologiques impliqués sont donc à poursuivre pour proposer de nouvelles approches médicamenteuses. Des médicaments anti-athéromateux qui empêcheraient l’accumulation de cholestérol ou diminueraient l’inflammation directement au niveau de la paroi vasculaire pourraient réduire efficacement l’athérogenèse Les travaux qui en découlent devraient contribuer à diminuer l’impact négatif des maladies cardiovasculaires sur la longévité, non seulement dans les pays industrialisés, mais également dans le reste du monde, car ces maladies n’ont pas de limites socio-économiques ou géographiques. .
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