© Alexandre Maltais, 2018
Atténuation musculaire mesurée par imagerie : un
nouvel outil dans l'évaluation du risque
cardiométabolique
Mémoire
Alexandre Maltais
Maîtrise en kinésiologie - avec mémoire
Maître ès sciences (M. Sc.)
Atténuation musculaire mesurée par imagerie :
un nouvel outil dans l’évaluation du risque
cardiométabolique
Mémoire
Alexandre Maltais
Sous la direction de :
Jean-Pierre Després, directeur de recherche
Natalie Alméras, codirectrice de recherche
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RÉSUMÉ
Le diabète de type 2 est fortement associé à l’obésité et la prévalence de ces deux conditions progresse rapidement dans les sociétés industrialisées comme en développement. La relation entre ces deux conditions n’est pas complètement élucidée, mais une forte infiltration de lipides dans le muscle squelettique, évaluable entre autres par tomographie axiale au niveau de la mi-cuisse, est associée à l’obésité et pourrait être impliquée dans le développement de la résistance à l’insuline et du diabète de type 2 chez les personnes en surpoids ou obèses.
L’obtention d’une image par tomographie axiale entraîne une exposition à des radiations pour les participants des projets de recherche. Nous avons émis l’hypothèse que l’analyse des muscles à partir d’une coupe du tronc au niveau L4-L5, mesure déjà incluse dans les projets
ciblant l’adiposité abdominale, permettrait de remplacer la mi-cuisse pour l’évaluation de l’infiltration de lipides dans le muscle squelettique en regard du profil de risque cardiométabolique, diminuant ainsi l’exposition totale des sujets.
Les présents travaux de recherche comportent deux phases d’analyses, une transversale et une longitudinale. Nos résultats indiquent que l’infiltration de lipides dans les muscles du tronc est associée au profil de risque cardiométabolique de façon similaire à l’infiltration de lipides dans les muscles de la cuisse, et ce, autant lors d’analyses transversales que lors de l’étude des changements induits par une intervention ciblant les habitudes de vie.
En conclusion, nos résultats indiquent que l’analyse d’une image de l’abdomen permet d’étudier l’impact de l’infiltration lipidique dans les muscles sur le profil de risque cardiométabolique et peut donc remplacer l’analyse d’une coupe de la mi-cuisse.
iv
ABSTRACT
Type 2 diabetes is strongly associated with obesity and the prevalence of both conditions has increased rapidly in industrialized as well as developing countries, with major consequences on population health. The mechanisms responsible for this association are not fully understood, but a high muscular lipid content, measurable by computed tomography at mid-thigh level, has been shown to be elevated in obesity and this phenomenon could play a role in the development of insulin resistance and type 2 diabetes in overweight/obese individuals.
Considering that performing an additional scan at the mid-thigh level implies more radiation exposure for participants, we formulated the hypothesis that trunk muscles at L4-L5 level, a slice
usually obtained in order to assess abdominal adiposity, could replace the mid-thigh in the evaluation of muscular fat infiltration in the evaluation of cardiometabolic risk.
The present study was conducted in two phases of analyses, cross-sectional and longitudinal. Our results suggest that lipid infiltration of the trunk muscles is at least as strongly associated to the cardiometabolic profile as that of the mid-thigh muscles, both for the baseline values and for the changes induced by an intervention program targeting lifestyle.
In summary, our results suggest that an abdominal scan dispenses with the need for a mid-thigh scan when investigating the impact of muscular lipid infiltration on the cardiometabolic risk profile.
v
TABLE DES MATIÈRES
RÉSUMÉ ________________________________________________________________ iii ABSTRACT ______________________________________________________________ iv TABLE DES MATIÈRES _____________________________________________________ v LISTE DES FIGURES ET DES TABLEAUX _____________________________________ vii LISTE DES ABRÉVIATIONS ________________________________________________ viii REMERCIEMENTS ________________________________________________________ ix AVANT-PROPOS _________________________________________________________ xi INTRODUCTION ___________________________________________________________ 1 CHAPITRE I – DIABÈTE DE TYPE 2 ET RÉSISTANCE À L’INSULINE ________________ 3 1.1 Régulation de la glycémie ______________________________________________ 3 1.2 Diabète de type 2 et résistance à l’insuline ________________________________ 4 1.3 Diagnostic ___________________________________________________________ 5 1.4 Complications découlant du diabète de type 2 _____________________________ 6 1.5 Recommandations en activité physique __________________________________ 8 CHAPITRE II – LIPIDES INTRAMUSCULAIRES _________________________________ 10 2.1 Lipides intramusculaires et résistance à l’insuline _________________________ 10 2.1.1 Historique _______________________________________________________ 10 2.1.2 Études par biopsie musculaire ______________________________________ 11 2.1.3 Études par tomographie axiale ______________________________________ 12 2.2 Facteurs influençant l’accumulation de lipides dans le muscle squelettique ___ 13 2.2.1 Âge, sexe et race _________________________________________________ 13 2.2.2 Alimentation _____________________________________________________ 14 2.2.3 Activité physique : le paradoxe de l’athlète ___________________________ 16 2.2.4 Typologie musculaire _____________________________________________ 17 CHAPITRE III – LIENS MÉCANISTIQUES ENTRE LES LIPIDES INTRAMUSCULAIRES ET LA RÉSISTANCE À L’INSULINE _____________________________________________ 19
3.1 Cycle de Randle _____________________________________________________ 19 3.2 Métabolites lipidiques : céramides, acyl-CoA et diacylglycérols _____________ 20 3.3 Peroxydation des lipides ______________________________________________ 23 CHAPITRE IV – TOMOGRAPHIE AXIALE ______________________________________ 24 4.1 Fonctionnement _____________________________________________________ 24
vi
4.2 Évaluation de la qualité musculaire _____________________________________ 25 4.3 Tomographie axiale versus spectroscopie par résonance magnétique dans
l’évaluation des lipides intramusculaires ____________________________________ 26 4.4 Risque de carcinogenèse relié aux radiations ionisantes ___________________ 26 CHAPITRE V – OBJECTIFS ET HYPOTHÈSES _________________________________ 29 CHAPITRE VI – ARTICLE SCIENTIFIQUE I _____________________________________ 31 RÉSUMÉ ______________________________________________________________ 32 ABSTRACT ____________________________________________________________ 35 INTRODUCTION ________________________________________________________ 38 MATERIAL AND METHODS _______________________________________________ 40 RESULTS ______________________________________________________________ 43 DISCUSSION ___________________________________________________________ 45 REFERENCES __________________________________________________________ 49 FIGURE LEGENDS ______________________________________________________ 52 CHAPITRE VII – ARTICLE SCIENTIFIQUE II ____________________________________ 62 RÉSUMÉ ______________________________________________________________ 63 ABSTRACT ____________________________________________________________ 65 INTRODUCTION ________________________________________________________ 66 MATERIAL AND METHODS _______________________________________________ 68 RESULTS ______________________________________________________________ 71 DISCUSSION ___________________________________________________________ 74 REFERENCES __________________________________________________________ 79 FIGURE LEGENDS ______________________________________________________ 82 CHAPITRE VIII - DISCUSSION _______________________________________________ 90 CONCLUSION ____________________________________________________________ 93 BIBLIOGRAPHIE __________________________________________________________ 94
vii
LISTE DES FIGURES ET DES TABLEAUX
FIGURE 1REPRÉSENTATION SCHÉMATIQUE DE LA RÉSISTANCE À L’INSULINE MUSCULAIRE ... 21
TABLEAU 1CLASSIFICATION DE L'HYPERGLYCÉMIE ... 6
TABLEAU 2ÉCHELLE D'UNITÉS HOUNSFIELD ... 25
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LISTE DES ABRÉVIATIONS
DAG : Diacylglycérols
DAGT : Diacylglycérols acyltransférase DPP-4 : Dipeptidyl peptidase-4
DT1 : Diabète de type 1 DT2 : Diabète de type 2
GIP : Peptide insulinotrope dépendant du glucose GLP-1 : Glucagon-like peptide 1
HbA1c : Hémoglobine glyquée IMC : Indice de masse corporelle
IRM : Imagerie par résonance magnétique MFA : Muscle de faible atténuation
OGTT : Oral glucose tolerance test (test de tolérance au glucose) PKB : Protéine kinase B
PKC : Protéine kinase C
RGFHC : Riche en gras, faible en hydrates de carbone RMN : Résonance magnétique nucléaire
SGLT2 : Cotransporteur sodium-glucose de type 2 SRM : Spectroscopie par résonance magnétique TA : Tomographie axiale
TG : Triglycérides UH : Unité Hounsfield
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REMERCIEMENTS
Il y a quelques années, je me lançais dans l’inconnu en quittant ma région d’origine pour venir effectuer une maîtrise en kinésiologie sous la codirection des Drs Jean-Pierre Després et Natalie Alméras. Ce mémoire est la toute dernière étape de cette aventure qui m’a permis de grandir comme professionnel. Mon parcours a été rendu possible grâce à la participation et au soutien de nombreuses personnes dont je souhaite ici prendre le temps de souligner la précieuse contribution au cours des dernières années.
Tout d’abord, j’aimerais remercier les membres de l’équipe des Drs Després et Alméras. Un merci spécial à Véronic Tremblay pour le soutien technique et la formation à la segmentation (ainsi que son humour tordu!) ainsi qu’à Maggie Vallières, notre marathonienne, pour mon initiation aux mystères de SAS. Un beau grand merci également à Émilie Tremblay, avec qui j’ai eu le grand plaisir de travailler dans le beau projet que constitue le Grand Défi Entreprise et à Michèle Cyr, toujours disponible pour donner un coup de pouce technique aux étudiants. Un immense merci à ma belle et merveilleuse Audrey pour avoir égayé mes journées. Je souhaite également remercier et dire au revoir à notre toujours sympathique Guy Fournier, notre spécialiste des évaluations de la condition cardiorespiratoire, qui a maintenant quitté l’équipe. Au plaisir de te recroiser pour faire un brin de jasette mon Guy! Je me dois finalement de saluer la contribution inestimable d’Isabelle Lemieux lors du dernier droit de ma maîtrise. Son appui remarquable dans le peaufinage des articles et durant le processus de révision par les pairs a été d’une importance capitale.
Je profite également de ces paragraphes pour saluer et remercier les étudiants avec qui j’ai partagé mon espace de travail. Merci à Charles-Emanuel « Chuck » Côté, pour ta compagnie autant au centre de recherche qu’au Nautilus, ainsi qu’à Dorothée Buteau-Poulin, la championne du mini-putt (j’aurai ma vengeance un jour!). Merci également à la doyenne Valérie Lévesque dont les travaux m’ont servi d’exemple à maintes reprises. Finalement merci et bonne chance à Dominic Chartrand le dernier arrivé dans l’équipe, mais qui est un ardent travailleur rempli de promesses.
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J’aimerais également remercier les chercheurs du projet SYNERGIE, sans qui mon projet de recherche n’aurait pas été possible : Angelo Tremblay, Jean Bergeron et Paul Poirier.
Je souhaite aussi évidemment remercier chaleureusement ma codirectrice, le Dre Natalie Alméras, pour sa rigueur, sa disponibilité pour les étudiants et son engagement, et un merci supplémentaire est de mise pour souligner l’accompagnement durant les longues journées que sont les dates limites de soumission. Le Dre Alméras, professeure en kinésiologie à l’Université Laval, est chercheure au Centre de recherche de l’Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec – Université Laval (IUCPQ-UL). Le Dre Alméras est une spécialiste de l’obésité infantile et pionnière du Grand Défi Entreprise.
Un autre merci tout spécial à mon directeur, le Dr Jean-Pierre Després, grand manitou et motivateur hors pair. Le Dr Després est un professeur au département de kinésiologie de l’Université Laval qui, bien qu’aguerri par près de trente années d’expérience, laisse toujours transparaître la passion pour sa profession dans chacune de ses interventions. Le Dr Després est directeur de la recherche en cardiologie à l’IUCPQ-UL et titulaire de la Chaire internationale sur le risque cardiométabolique. Plus récemment, il a également été nommé directeur de la science et de l’innovation de l’Alliance santé Québec. Auteur très productif, la contribution de Jean-Pierre à la littérature scientifique est inestimable et il a été nommé par Thompson Reuters, l’auteur le plus prolifique dans le domaine de l’obésité parmi plus de 110 000 chercheurs. Merci pour tout, Jean-Pierre, j’ai déjà hâte d’assister à tes prochaines conférences!
Finalement un dernier grand merci à ma famille : Nicolas Maltais, mon frère, qui a pavé le chemin en finissant sa maîtrise quelques mois avant moi, ainsi que Josée Roy et Pierre Maltais, mes parents, pour leur soutien indéfectible. Je ne me serais certainement jamais rendu où je suis aujourd’hui sans ma famille pour m’appuyer.
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AVANT-PROPOS
Le présent mémoire utilise le principe d’insertions d’articles. Les deux articles insérés ont été préparés en anglais à l’aide des données issues du projet SYNERGIE et le candidat en est l’auteur principal. Le sujet du présent mémoire et des travaux qui y sont présentés est une idée originale du Dr Jean-Pierre Després. Les coauteurs des deux articles sont les Drs Natalie Alméras, Isabelle Lemieux, Angelo Tremblay, Jean Bergeron, Paul Poirier et Jean-Pierre Després.
Le premier article intitulé Trunk muscle quality assessed by computed tomography: association
with adiposity indices and glucose tolerance in men est publié (Metabolism, 2018;85:205-212).
Le second article s’intitule Effects of a 1-yr lifestyle modification program on muscle lipids
assessed by computed tomography in men: impact on cardiometabolic risk et sera soumis sous
peu au journal Medicine & Science in Sports & Exercise.
Rôles du candidat dans les articles scientifiques insérés : • Segmentation d’imagerie médicale
• Revue de littérature • Analyses statistiques • Interprétation des résultats • Rédaction du manuscrit
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INTRODUCTION
Selon les plus récentes données du NCD Risk Factor Collaboration, il est estimé qu’environ 640 millions de personnes sur la planète étaient obèses en 20141, c’est-à-dire présentant un
indice de masse corporelle (IMC) ≥ 30 kg/m². Ce groupe de chercheurs estime que si les tendances des années 2000 se maintiennent, environ 20 % de la population pourrait être obèse d’ici 20251. La prévalence du diabète de type 2 (DT2), une condition fortement associée à
l’obésité, aurait parallèlement presque quadruplé au cours du dernier quart de siècle, progressant de 108 à 422 millions de personnes2. Les chiffres démontrent clairement la gravité
de cette épidémie de maladies chroniques sociétales et l’importance d’approfondir notre compréhension de ces conditions afin de trouver des solutions viables pour enrayer leur progression et préserver la santé et la qualité de vie des populations.
Par ailleurs, la quantité de triglycérides (TG) intramusculaires est fortement augmentée en présence d’obésité et est associée à la résistance à l’insuline et au DT2. Ces observations ont conduit certains chercheurs à considérer ce facteur comme une cause plausible ou à tout le moins un marqueur du développement du DT2 et de la résistance à l’insuline dans l’obésité. Étant donné son rôle primordial dans l’utilisation et le stockage des substrats énergétiques, le muscle squelettique est l’un des principaux sites d’action de l’insuline. Ainsi, une cellule musculaire gorgée de lipides pourrait être inapte à assumer pleinement ses fonctions en contexte de sédentarité et rendrait plus difficile la transition dans l’utilisation des différents substrats énergétiques.
Une image de tomographie axiale (TA) à la mi-cuisse permet une mesure non invasive de l’infiltration de lipides intramusculaires contrairement à la biopsie musculaire; cependant, cette mesure expose les sujets à des radiations ionisantes. Nous avons émis l’hypothèse que les muscles présents dans la cavité abdominale entre les vertèbres lombaires 4 et 5 (L4-L5), une
coupe déjà utilisée dans de nombreux projets de recherche avec imagerie par TA, pourraient être analysés afin d’éviter de prendre une mesure supplémentaire au niveau de la cuisse pour faire l’analyse de l’infiltration des lipides dans le muscle, permettant ainsi de réduire l’exposition
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des participants à la radiation. Considérant la différence dans le rôle (stabilisation vs locomotion), la localisation (centrale vs périphérique) et la typologie musculaires (plus de fibres de type I vs type II) de ces différentes masses musculaires, il est cependant possible que les relations avec le profil de risque cardiométabolique diffèrent et les données existantes permettent de supposer que des muscles plus oxydatifs comme ceux du tronc pourraient être associés plus étroitement au profil de risque cardiométabolique. Le présent mémoire aura comme objectif de résumer l’état des connaissances actuelles sur les lipides musculaires et leur lien possible avec la résistance à l’insuline, ainsi que d’évaluer le potentiel des muscles du tronc comme marqueurs de l’infiltration de lipides dans le muscle squelettique qui contribueraient à l’évaluation du risque cardiométabolique.
3
CHAPITRE I – DIABÈTE DE TYPE 2 ET RÉSISTANCE À L’INSULINE
Le diabète est une maladie complexe caractérisée par une hyperglycémie délétère pour l’organisme. Le DT2, de loin la forme la plus répandue de la maladie, est fortement associé au mode de vie malgré une composante génétique sous-jacente. La prévalence du DT2 est en constante progression et ses impacts économiques astronomiques sur les systèmes de santé sont un reflet préoccupant de sa progression et de ses effets sur la santé des individus. En effet, on estimait en 2012 l’impact économique du DT2 à 245 milliards de dollars aux États-Unis seulement3, soit bien plus que les 132 milliards rapportés 10 ans auparavant4. Autrefois
considéré comme une « maladie du sucre », le DT2 est maintenant également perçu comme une maladie du métabolisme des lipides5. Ce chapitre aura comme objectif principal de décrire
de façon générale la pathophysiologie du DT2 et de la résistance à l’insuline, sans toutefois traiter en profondeur des mécanismes moléculaires impliqués.
1.1 Régulation de la glycémie
La régulation de l’homéostasie du glucose et de l’insuline est un phénomène complexe et étroitement contrôlé par le système endocrinien. Chez un sujet sain, la concentration de glucose plasmatique est gérée principalement via l’insuline, une hormone pancréatique anabolique dont le rôle primaire est d’abaisser la glycémie à un seuil sécuritaire pour l’organisme. En phase postprandiale, les cellules β du pancréas détectent l’augmentation des taux de glucose plasmatique et sécrètent la quantité d’insuline nécessaire à la régulation de la glycémie6. L’insuline circulante atteint ensuite des récepteurs spécifiques situés dans la
membrane plasmatique des cellules7. Dans le muscle squelettique et le tissu adipeux, la
cascade de signalisation de l’insuline, résultant de ce couplage, conduit à la translocation et à une hausse de l’activité des protéines transporteuses de glucose GLUT4, principal mécanisme par lequel l’insuline contrôle la glycémie8. Le rythme d’entrée du glucose est régi par le nombre
de transporteurs GLUT4 relocalisés à la surface de la cellule et le temps passé par les transporteurs dans cette localisation9. Le muscle squelettique, principal site de captation du
glucose stimulée par l’insuline, capte jusqu’à 75 % du glucose excédentaire où il est soit utilisé comme source d’énergie, soit entreposé sous forme de glycogène9. Parallèlement à l’entrée
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glucose hépatique10. Lorsque tous ces mécanismes opèrent dans les normes, le taux de
glucose sanguin est maintenu dans une zone sécuritaire pour l’organisme.
1.2 Diabète de type 2 et résistance à l’insuline
Si autrefois un défaut dans la sécrétion de l’insuline par les cellules β du pancréas était considéré comme le seul mécanisme d’action du développement du DT2, il est maintenant reconnu que la résistance à l’insuline joue un rôle prépondérant dans le développement de la maladie11. La résistance à l’insuline est définie comme un état de désensibilisation des cellules
à l’insuline circulante12 et est associée à la quantité de graisse corporelle13. Cependant, il est
bien connu que les différents dépôts de tissu adipeux ont des propriétés distinctes et que la distribution de la graisse est un facteur déterminant pour la santé cardiométabolique. En effet, la graisse viscérale est associée plus fortement au développement de la résistance à l’insuline et des autres comorbidités de l’obésité que l’adiposité sous-cutanée ou totale14,15. Les
mécanismes reliant l’obésité à la résistance à l’insuline sont complexes et dépassent le cadre du présent mémoire, mais d’excellents articles de revue existent sur le sujet15,16.
La résistance à l’insuline est un facteur de risque majeur du DT2 et est associée à des complications cardiométaboliques comme l’hypertension, la dyslipidémie et l’athérosclérose, et ce, bien avant d’atteindre le stade du diabète13. Au fur et à mesure que la résistance à
l’insuline se développe, la sécrétion d’insuline augmente de plus en plus jusqu’à ce que les cellules β ne parviennent plus à ajuster la glycémie par une compensation suffisante de la sécrétion d’insuline17. En l’absence d’interventions ou de changements des habitudes de vie,
ces mécanismes conduiront au stade d’anomalie de la glycémie à jeun ou d’intolérance au glucose, souvent appelés « prédiabète », qui aboutiront éventuellement à leur tour au DT218.
Le prédiabète n’est pas considéré comme une maladie en soit, mais plutôt comme un facteur de risque de développement du DT2. On estime que de 5 à 10 % des gens intolérants au glucose se détérioreront jusqu’à être diagnostiqués diabétiques à l’intérieur d’une période d’un an17. Bien que la résistance à l’insuline soit maintenant reconnue comme étant le principal
responsable du développement du DT211, un défaut de sécrétion de l’insuline demeure une
condition sine qua non du développement du DT2, puisque des cellules β pancréatiques pleinement fonctionnelles devraient être en mesure de compenser la diminution de la
5
sensibilité à l’insuline des tissus par une hausse de sa sécrétion11. Le muscle squelettique est
le principal site de captation du glucose; par conséquent celui-ci joue un rôle majeur dans le développement de la résistance à l’insuline.
Supportant le rôle prépondérant du muscle squelettique dans la résistance à l’insuline et le développement du DT2, il a été démontré que la captation du glucose dans les tissus splanchniques demeure normale chez des sujets diabétiques lorsque comparés à des sujets normoglycémiques durant un test de verrouillage euglycémique-hyperinsulinémique (clamp) 10.
Dans ce test, une infusion variable de glucose maintient la glycémie au niveau de base en présence d’un taux d’insuline prédéterminé maintenu par infusion, le rythme d’administration du glucose étant un indice de sensibilité des tissus à l’insuline19.
Il arrive également qu’un défaut dans la production de l’insuline puisse être l’instigateur du développement du DT2, mais l’apparition du premier désordre entraînera généralement l’apparition du second10,20.
1.3 Diagnostic
Quatre méthodes permettent de diagnostiquer le DT2 : la mesure du glucose à jeun (≥ 7,0 mmol/l), la glycémie à 2 heures durant un test oral de tolérance au glucose (OGTT) (≥ 11,1 mmol/l), une glycémie aléatoire (≥ 11,1 mmol/l) et la mesure de l’hémoglobine glyquée (HbA1c) (≥ 6,5 %)21. Bien que plus récente, l’utilisation de l’HbA1c dans le diagnostic du DT2
s’est répandue au cours des dernières années, appuyée par la recommandation d’un comité international d’experts22. Cette méthode comporte plusieurs avantages comparativement aux
mesures classiques de glucose. Par exemple, l’HbA1c donne un aperçu de la glycémie au cours des trois derniers mois, elle est moins sujette à être affectée par des perturbations aiguës des niveaux de glucose et les patients n’ont pas besoin d’être à jeun23. Les travaux effectués
dans le cadre de ce mémoire ont été réalisés à l’aide des méthodes classiques de glucose, qui ont l’avantage de permettre d’étudier la cinétique du glucose en lien avec l’insuline et les cellules β du pancréas, en plus de permettre une meilleure comparaison avec les études antérieures. De plus, les mesures classiques bénéficient d’une meilleure sensibilité que
6
l’HbA1c dans le diagnostic du DT2, et la glycémie après 2 heures mesurée par un OGTT est un meilleur prédicteur des maladies cardiovasculaires associées au DT2 que l’HbA1c23.
Les valeurs diagnostiques du DT2 et du prédiabète (anomalie de la glycémie à jeun et intolérance au glucose) mesurées à l’aide des mesures classiques de glucose sont résumées au tableau 1. Il est important de préciser que le fait de présenter des valeurs de glycémie sous les seuils d’hyperglycémie n’est pas une garantie de santé métabolique, le processus du développement de la maladie étant déjà en place avant même qu’une forme ou une autre de prédiabète ne soit détectable24. Une étude de Godsland et coll. suggère d’ailleurs que des
altérations de la fonction des cellules β du pancréas peuvent survenir à des glycémies à jeun aussi basses qu’entre 5,0 et 5,4 mmol/l24.
Tableau 1 Classification de l'hyperglycémie
1.4 Complications découlant du diabète de type 2
Les complications du DT2 sont nombreuses et il est estimé que le risque de mortalité est deux fois plus élevé chez les diabétiques que chez les non diabétiques26. L’hyperglycémie chronique
résultant du DT2 mène à une panoplie de complications microvasculaires, dont la rétinopathie avec une perte potentielle de vision, la néphropathie ainsi que des neuropathies diverses17,20.
Le diabète est la principale cause de cécité chez les adultes de 65 ans et plus, et environ 40 % des insuffisances rénales et 50 % des amputations non traumatiques découlent du diabète27.
Concentration de glucose (mmol/l) Glycémie à jeun Glycémie à 2 heures Glycémie aléatoire Anomalie de la glycémie à jeun ≥ 6,1 et < 7,0 et < 7,8 Intolérance au glucose < 7,0 et ≥ 7,8 et < 11,1 Diabète de type 2 ≥ 7,0 ou ≥ 11,1 ou ≥ 11,1
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Les conséquences au niveau macrovasculaire sont également dévastatrices. Les maladies cardiovasculaires sont la cause la plus fréquente de mortalité chez les patients atteints de DT221, faisant de la protection cardiovasculaire une cible prioritaire du traitement du DT2.
Contrairement aux complications microvasculaires, les résultats de plusieurs études telles qu’ACCORD, ADVANCE et VADT sur la pharmacothérapie du DT2 n’ont pas démontré d’effet significatif de la médication sur la mortalité cardiovasculaire. L’étude ACCORD a même été interrompue à la suite d’une hausse inexpliquée de la mortalité chez les sujets traités agressivement pour le contrôle de la glycémie21,28.
Toutefois, de nouvelles avenues thérapeutiques ont été investiguées au cours des dernières années et semblent prometteuses. Une nouvelle classe de médicament ciblant les incrétines a reçu beaucoup d’attention depuis qu’il a été rapporté que l’administration d’un tel médicament améliorait la fonction du ventricule gauche chez des patients ayant subi un infarctus du myocarde29. Deux hormones gastro-intestinales appelées incrétines, le glucagon-like peptide 1
(GLP-1) et le peptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP)30, modulent la réponse
insulinique postprandiale. Deux types de médicaments ciblent les incrétines : les analogues de GLP-1 et les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), un peptide responsable de la dégradation de GLP-1 et GIP31. Les données provenant des premières études cliniques et
d’études chez l’animal semblent démontrer un effet cardioprotecteur des thérapies ciblant GLP-1 et une tendance à la baisse des événements cardiovasculaires32. Cependant, les
résultats de quatre grandes études récentes rapportent un effet neutre sur le risque cardiovasculaire de ces médicaments33. La recherche est encore jeune sur cette classe de
médicaments et les effets à long terme ne sont pas encore bien documentés. Des études de longues durées seront nécessaires pour tirer des conclusions.
Récemment, l’étude EMPA-REG OUTCOME a rapporté une diminution de la mortalité cardiovasculaire et de la mortalité toutes causes confondues chez des patients traités à l’empagliflozine, une molécule inhibant le cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2)34.
Cette étude est la première à démontrer un tel effet grâce à un contrôle pharmaceutique de la glycémie. L’empagliflozine pourrait exercer un impact sur la mortalité par le biais de la diminution de la glycémie, mais aussi par divers autres mécanismes, notamment une
8
diminution de la rigidité artérielle, une amélioration de la fonction cardiaque, ainsi qu’une diminution de l’adiposité viscérale et de la pression artérielle34.
1.5 Recommandations en activité physique
Pour les gens atteints de DT2 ou au stade du prédiabète, les lignes directrices concernant la population générale en matière d’activité physique s’appliquent et sont efficaces pour améliorer la sensibilité à l’insuline, c’est-à-dire au moins 150 minutes d’activité physique modérée ainsi que deux séances d’entraînement en résistance par semaine21.
Le Diabetes Prevention Program Research Group a éloquemment démontré, chez des sujets à haut risque de développer le DT2, qu’une intervention sur le mode de vie est efficace pour prévenir ou retarder le développement du DT235. Pour ce faire, ils ont mené une étude sur 3234
sujets divisés en trois groupes : un groupe témoin, un groupe recevant de la metformine et un groupe recevant une intervention sur le mode de vie incluant un minimum de 150 minutes d’activité physique par semaine. À la suite d’un suivi moyen de 2,8 années, l’incidence de DT2 était de 11,0, 7,8 et 4,8 cas par 100 personnes/année, respectivement35. Bien qu’ils n’étaient
pas en mesure de documenter la contribution relative des différentes composantes du programme (perte de poids, activité physique, nutrition), l’étude a démontré que la metformine et une intervention ciblant le mode de vie avaient un impact important sur les risques de développer le DT2, mais que l’intervention sur le mode de vie avait un impact plus important que la metformine. D’autres études intéressantes ont documenté l’effet de l’entraînement en endurance plus spécifiquement. Par exemple, l’étude Da Quing rapportait que l’ajout de 2 séances d’activité physique quotidienne (20 minutes à une intensité légère à modérée, 10 minutes à une intensité vigoureuse ou 5 minutes à une intensité très vigoureuse) chez des sujets intolérants au glucose diminuait de 46 % les chances de développer le DT2 par rapport au groupe témoin36. Une autre étude rapportait que chez des sujets DT2 ayant pratiqué de
l’exercice aérobie, le temps passé en hyperglycémie diminuait de 24 % sur une période de 48 heures37. Toujours chez les patients DT2, une étude observationnelle de Gregg et coll.
rapportait que les sujets marchant au moins 2 heures par semaine avaient un risque de mortalité diminué de 39 %38.
9
Bien que moins bien documenté et d’intérêt plus récent, l’entraînement en résistance constitue également un traitement complémentaire de choix pour améliorer la santé cardiométabolique des patients atteints de DT239-41 et aurait des bienfaits cumulatifs à ceux de l’entraînement en
endurance42. Notamment, une étude de Castaneda et coll. a rapporté une diminution de
l’utilisation des médicaments chez 72 % des sujets diabétiques avec un entraînement en résistance alors que seulement 7 % augmentaient leur dose. À l’inverse, seulement 3 % des sujets du groupe témoin ont diminué leur dose de médication alors que 42 % voyaient leur dose prescrite augmentée41. Il a été proposé que l’entraînement en résistance augmente la
sensibilité à l’insuline par l’augmentation de la masse musculaire39, et permet d’augmenter
l’utilisation du glucose et la flexibilité métabolique dans l’utilisation des substrats énergétiques en inhibant la bêta-oxydation43, la principale voie métabolique de dégradation des acides
gras44. L’entraînement en résistance et celui en endurance auraient également des
mécanismes d’actions communs, comme l’augmentation de la quantité de transporteurs GLUT4, de récepteurs à l’insuline et de glycogène synthase43.
10
CHAPITRE II – LIPIDES INTRAMUSCULAIRES
Bien que la vaste majorité des lipides du corps soit stockée dans le tissu adipeux, une petite partie des réserves est située dans le muscle squelettique. Les lipides intramusculaires se retrouvent dans les myocytes (lipides intramyocellulaires) et dans des adipocytes extérieurs à la cellule45. Leur quantité varie grandement entre les individus dépendamment de plusieurs
facteurs, mais totalise en moyenne 0,2 kg, soit approximativement 1 à 2 % des réserves lipidiques totales du corps46. Les lipides intramyocellulaires sont principalement composés de
gouttelettes de TG, qui peuvent servir de source d’énergie en période d’activité physique47.
Cependant, lorsqu’il y a un déséquilibre entre l’utilisation et le stockage de ces lipides dans la cellule, ceux-ci se retrouvent emprisonnés. Chez les sujets sédentaires, une surabondance de lipides musculaires est généralement néfaste et associée à l’obésité48,49, à la résistance à
l’insuline50-52, au DT253-56, à une faible fonction musculaire57,58 et même à un plus haut taux de
mortalité générale59. Cependant, un rôle direct des TG intramusculaires sur le développement
de la résistance à l’insuline a été remis en question puisque l’activité physique, bien qu’améliorant la sensibilité à l’insuline, peut induire une augmentation marquée des réserves de lipides intramusculaires sans altérer négativement la sensibilité à l’insuline60-62. Le présent
chapitre traitera de l’état des connaissances sur le stockage de lipides intramusculaires, de leur association avec la résistance à l’insuline et des différents facteurs qui influencent leur contenu.
2.1 Lipides intramusculaires et résistance à l’insuline 2.1.1 Historique
Les premiers indices d’une relation entre les lipides intramusculaires et la résistance à l’insuline proviennent de Falholt et coll. en 1988. Dans une étude utilisant des biopsies musculaires, ceux-ci rapportaient une teneur 6 fois plus élevée de TG dans le muscle de sujets DT2 que chez des sujets non diabétiques63. Trois ans plus tard, Storlien et coll. rapportaient une forte
association entre le contenu en TG des muscles squelettiques et la résistance à l’insuline chez le rat (r = 0,77 à 0,89, p < 0,01)64.
11
Ce n’est cependant que vers la fin des années 90 que des études ont rapporté une association directe chez l’humain. Un papier de Phillips et coll., publié en 1996, rapportait que l’activation de la glycogène synthase, enzyme clé dans la synthèse de glycogène à partir du glucose et régulée par l’insuline, était inversement associée à la quantité de TG musculaires chez des femmes âgées de 47 à 55 ans (- 0,47, p < 0,05)65. Un an plus tard, Pan et coll. rapportaient
des associations significatives entre les niveaux de TG intramusculaires et divers indices de résistance à l’insuline dérivés d’un test clamp chez des Amérindiens Pima36, un peuple
tristement connu pour sa prévalence élevée de DT2, qui atteint 50 % des individus de 35 ans et plus66.
Ces premières études, effectuées sur modèle animal et par biopsie musculaire chez l’humain, ont pavé la voie pour toute une série d’études qui ont suivi sur le lien entre la résistance à l’insuline et les lipides musculaires. Les études subséquentes ont majoritairement corroboré cette association à l’aide de diverses méthodologies, et ce, dans diverses conditions. Les prochaines sections résumeront les principales observations recueillies chez l’humain par biopsie musculaire, TA et spectroscopie par résonance magnétique (SRM).
2.1.2 Études par biopsie musculaire
En utilisant la technique de coloration par Oil Red O, il a été démontré que les lipides intramusculaires étaient augmentés chez les sujets obèses DT2 comparativement à des sujets obèses non diabétiques49. Dans une étude portant sur le muscle de sujets ayant subi une
dérivation biliopancréatique, une chirurgie bariatrique induisant une malabsorption des lipides, Greco et coll. ont éloquemment démontré que la « privation » de lipides entraînait un renversement complet de la résistance à l’insuline huit mois après l’intervention67. Cette
restauration était parallèle à une diminution de près de 87 % des lipides intramyocellulaires, et ce, malgré le fait que les sujets étaient encore fortement obèses (IMC moyen de 39 kg/m²)67.
Bien que les études par biopsies musculaires fournissent des données intéressantes, la grande variabilité entre les mesures68 et le caractère invasif de la méthode de mesure limitent leur
12
2.1.3 Études par tomographie axiale
L’émergence de la TA en tant que technique fiable d’évaluation des lipides intramusculaires69
a fourni aux chercheurs une alternative non invasive aux biopsies musculaires. L’équipe de Goodpaster a été la première à utiliser la TA dans l’évaluation des lipides. Ceux-ci ont démontré que l’atténuation moyenne du muscle était corrélée de façon indépendante avec la sensibilité à l’insuline. Ainsi, cette variable constituait le plus fort prédicteur de résistance à l’insuline parmi les sujets obèses, même au-delà de l’adiposité viscérale51. Les observations de Goodpaster
ont été appuyées entre autres par Kim et coll. qui ont rapporté que la surface de muscle de faible atténuation (MFA) était associée à la résistance à l’insuline chez des hommes coréens, également indépendamment de l’adiposité viscérale52. Dans une étude utilisant une
intervention en nutrition et activité physique, Prior et coll. ont rapporté que la diminution de l’aire de MFA était associée à une restauration partielle de la sensibilité à l’insuline et qu’il s’agissait du seul site local de dépôt lipidique dont les changements étaient associés aux changements dans la tolérance au glucose70. Dans une étude de Dubé et coll. comparant des
sujets diabétiques de type 1 (DT1) à des sujets DT2, il a été rapporté que l’atténuation musculaire moyenne était plus basse chez les DT2, indiquant une plus forte infiltration lipidique. De plus, bien que l’association n’atteignait pas le seuil de signification (p = 0,08), ceux-ci ont observé chez les sujets DT1 une tendance pour le MFA à corréler de façon positive avec la quantité d’insuline quotidienne requise.
2.1.4 Études par spectroscopie par résonance magnétique
De plus en plus répandus, les examens par résonance magnétique nucléaire (RMN) ont diverses utilités, notamment la détection de tumeurs et l’obtention de données biochimiques dans divers tissus71. Il est à noter que la SRM utilise la même technologie que l’imagerie par
résonance magnétique (IRM), à la différence qu’au lieu d’obtenir une image, on obtient des informations sur le contenu biochimique de la localisation étudiée. La RMN réfère au comportement des atomes par rapport à un champ magnétique. Les protons tournent autour d’un axe à la manière d’une planète tout en ayant une charge électrique, ce qui leur confère un champ magnétique et fait en sorte qu’ils se comportent comme de minuscules aimants72.
Le plus souvent les protons des atomes d’hydrogène sont utilisés puisque ce sont les plus abondants dans le corps humain71. En temps normal, les axes de rotation des protons sont
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les protons enlignent leur axe en direction de celui-ci72. Le technicien introduit ensuite une
impulsion de radiofréquence qui force le proton à sortir de son axe malgré le champ magnétique, absorbant une partie de l’énergie. Lorsque l’impulsion est arrêtée, le proton se réaligne vers le champ magnétique, libérant l’énergie électromagnétique accumulée, que l’appareil détecte. Le rythme de libération de l’énergie révèle de l’information sur les molécules et leur environnement, qui peut être interprétée sous la forme d’un spectre de fréquence71.
La SRM est, comme la TA, une option non invasive pour évaluer l’infiltration lipidique dans le muscle. Cette technique a l’avantage de permettre une différenciation des lipides intramyocellulaires des lipides situés dans les adipocytes extérieurs à la cellule45,73. Grâce à
cette technique, il a été démontré que les lipides localisés à l’intérieur du myocyte étaient davantage associés à la résistance à l’insuline que ceux logés à l’extérieur74. Avec cette
technique, Perseghin et coll. ont rapporté que des enfants de parents DT2, possédant une moins bonne sensibilité à l’insuline, avaient plus de lipides dans leurs myocytes que des sujets témoins appariés pour les mesures anthropométriques et les habitudes de vie75. Dans une
étude comparant des sujets minces résistants à l’insuline à des sujets minces sensibles à l’insuline appariés pour certains facteurs confondants, Jacob et coll. ont rapporté que les sujets résistants à l’insuline possédaient des réserves intramyocellulaires augmentées de 84 % dans le muscle soléaire par rapport aux sujets sensibles à l’insuline, alors qu’il n’y avait pas de différences significatives entre les groupes pour les lipides extramyocellulaires 76. Chez des
adolescents obèses et non obèses, Sinha et coll. ont rapporté que les TG intramyocellulaires montraient des associations légèrement supérieures avec la résistance à l’insuline que les TG extramyocellulaires 77. Étonnamment, ceux-ci ont également rapporté qu’un ajustement pour
l’adiposité totale ne diminuait pas, mais renforçait cette association, tandis qu’un ajustement pour l’adiposité viscérale affaiblissait cette relation77.
2.2 Facteurs influençant l’accumulation de lipides dans le muscle squelettique 2.2.1 Âge, sexe et race
L’âge et le sexe sont deux facteurs qui influencent la teneur en lipides du muscle squelettique. Dans une étude effectuée par biopsies musculaires dans le quadriceps, Forsberg et coll.
14
rapportaient que les femmes ainsi que les individus plus âgés présentaient davantage d’accumulation de gras dans le muscle78. Ces observations ont également été confirmées par
TA dans différents muscles du tronc. Anderson et coll. ont en effet rapporté que les femmes avaient en moyenne une atténuation musculaire plus basse de 6,9 UH que les hommes, alors que les adultes plus âgés présentaient des atténuations moyennes plus basses de 15,9 UH par rapport aux plus jeunes adultes indépendamment du sexe79, indiquant une plus grande
accumulation de lipides dans ces deux sous-groupes de la population. L’association entre l’âge et l’infiltration de lipides musculaires est cohérente avec l’association bien documentée entre l’âge et la résistance à l’insuline80.
Très peu de données existent concernant les différences interraciales au niveau de l’infiltration de lipides dans le muscle. Cependant, les données disponibles semblent indiquer que de faibles variations existent. Quelques études ont rapporté que les femmes noires présentaient une atténuation légèrement plus basse que les femmes blanches, mais cette différence raciale n’a pas été retrouvée chez les hommes81,82. Des études additionnelles seront nécessaires afin
d’évaluer l’impact de la race sur la qualité musculaire en relation avec la santé cardiométabolique.
2.2.2 Alimentation
Il a été clairement établi qu’une augmentation de la disponibilité des acides gras libres en circulation entraîne une augmentation de leur captation par le myocyte, favorisant un surplus lipidique dans la cellule83-87. Une diète riche en gras, typique de l’alimentation nord-américaine,
influence donc à la hausse les réserves de lipides intramusculaires85,87. Notamment, une
augmentation des niveaux de TG intramyocellulaires de 54 % en une semaine chez des jeunes hommes a été rapportée à la suite de l’administration d’une diète composée à 60 % de lipides87.
Ces résultats ont également été observés chez l’athlète, Vogt et coll. rapportant une augmentation de plus de 100 % des lipides intramyocellulaires en 5 semaines suivant une diète riche en gras dans une étude croisée randomisée utilisant alternativement une diète à 30 % et 60 % de lipides83. Il a également été rapporté que l’augmentation peut être visible après
seulement 2 à 3 jours en réponse à une diète riche en gras84,85, et que cette durée est
15
Par ailleurs, le jeûne est un autre contexte alimentaire favorable à une accumulation de lipides intramusculaires. En réponse au jeûne, l’organisme augmente la lipolyse du tissu adipeux, ce qui conduit à une augmentation du flux d’acides gras libres dans le plasma88. Cette hausse
dans la disponibilité des acides gras se traduit en une augmentation des concentrations de lipides intramyocellulaires89. Cette élévation se produit autant en hypo-insulinémie qu’en
hyperinsulinémie, démontrant la constance de cette association dans diverses conditions89,90.
Chez des hommes actifs, il a été rapporté que les effets à court terme du jeûne sur l’accumulation de lipides ectopiques dans le muscle et la résistance à l’insuline étaient similaires à ceux d’une diète riche en gras et faible en glucides (RGFHC)91. Bien que les
auteurs de l’étude suggèrent que la privation d’hydrates de carbone présente dans les deux situations (état de jeûne ou de RGFHC) serait possiblement la cause de ces altérations91, un
examen plus attentif des données de l’étude a permis de constater que le groupe jeûne avait une quantité d’acides gras libres dans le sang plus élevée que le groupe témoin et que le groupe avec la diète RGFHC.
La composition des lipides alimentaires pourrait également jouer un rôle sur la quantité de lipides intramusculaires et sur leur lien avec la résistance à l’insuline. Il a été rapporté chez l’animal que l’ingestion de gras saturés induisait une plus grande augmentation des réserves de lipides intramyocellulaires que les lipides insaturés92,93, et que la composition des lipides
alimentaires se reflétait sur la composition des lipides dans la cellule93. Bien que de telles
données soient, à notre connaissance, manquantes chez l’humain, il est connu que la composition des lipides alimentaires influence la sensibilité à l’insuline94-96. L’étude PREDIMED
a démontré que la diète méditerranéenne, riche en gras insaturés, est associée à une meilleure sensibilité à l’insuline et à un meilleur profil de santé cardiométabolique général97. Dans une
étude portant sur 162 sujets, Vessby et coll. rapportaient qu’une diète riche en gras saturés altérait négativement la sensibilité à l’insuline contrairement à une diète riche en gras polyinsaturés et que cette différence disparaissait chez les individus ayant une alimentation très riche en gras (˃ 37 %)94. Les résultats d’études in vitro suggèrent également que la
composition des lipides aurait un impact sur la résistance à l’insuline. En effet, il a été démontré que des cellules musculaires incubées dans des acides gras saturés développent une résistance à l’insuline, une altération qui n’est pas obtenue si des acides gras polyinsaturés sont utilisés98.
16
2.2.3 Activité physique : le paradoxe de l’athlète
Puisqu’il est bien documenté que la sensibilité à l’insuline est positivement associée à l’activité physique et reliée négativement aux lipides intramusculaires, il semblerait intuitif d’assumer que l’activité physique entraîne une diminution des lipides intramusculaires. Cependant, il a été rapporté à de multiples reprises que des individus entraînés en endurance de façon chronique possèdent environ le double des lipides intramyocellulaires des individus minces et sédentaires, atteignant même des niveaux comparables aux patients atteints de DT260, et ce,
malgré une bonne sensibilité à l’insuline60,61. Un exemple de ce phénomène provient des
travaux de Goodpaster et coll. qui ont montré que l’inclusion de sujets entraînés dans les analyses confondait l’association entre la résistance à l’insuline et les lipides intramusculaires60. Il a également été rapporté que cette augmentation des réserves de TG
intramusculaires en contexte d’entraînement chronique en endurance était associée à une hausse de leur utilisation durant l’exercice85,99. Daemen et coll. ont suggéré que l’explication
du paradoxe relèverait de la distribution histologique des gouttelettes lipidiques, les athlètes possédant davantage de petites gouttelettes lipidiques dans l’espace intermyofibrillaire des fibres de type I, alors que la majorité des lipides musculaires des sujets DT2 seraient situés dans de grosses gouttelettes dans l’espace sous-sarcolemmique des fibres de type II100.
Il apparaît ainsi qu’une forte accumulation musculaire de lipides peut être d’une part une adaptation bénéfique à l’entraînement dans un muscle également rempli de mitochondries hautement fonctionnelles, ou d’autre part, un marqueur d’une santé cardiométabolique détériorée dans un contexte de sédentarité. La relation entre les lipides intramusculaires et la résistance à l’insuline est ainsi possiblement expliquée par une capacité oxydative réduite du muscle squelettique des individus sédentaires60.
Cependant, l’élévation des lipides intramusculaires due à la pratique d’activité physique n’a pas toujours été observée de façon systématique. Ainsi d’autres études rapportent plutôt qu’une intervention incluant de l’activité physique tend à diminuer les réserves intramusculaires de lipides49,70,101. Cependant, il est pertinent d’ajouter que dans la plupart des études
démontrant une diminution des lipides intramusculaires à l’entraînement, les sujets perdaient également du poids.
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Par ailleurs, si l’entraînement en endurance semble augmenter l’infiltration de lipides, l’entraînement en résistance pourrait avoir l’effet inverse. À cet effet, Taaffe et coll. ont rapporté une diminution de l’atténuation moyenne dans la cuisse de 7,7 % 24 semaines après l’arrêt de l’entraînement dans un groupe de 13 aînés entraînés en résistance deux fois par semaine durant 24 semaines102. À l’inverse, après 12 semaines de ré-entraînement, l’atténuation
moyenne ré-augmentait de 5,4 %102.
2.2.4 Typologie musculaire
Le muscle squelettique est composé de différents types de fibres musculaires ayant des propriétés distinctes. Les fibres de type I sont les plus endurantes et ont une vitesse de contraction lente, alors que les fibres de type II ont une vitesse de contraction plus rapide et une moins bonne endurance103. Les fibres de type II sont divisibles en 2 catégories : les fibres
IIA, dites hybrides, qui sont à la fois glycolytiques et oxydatives et relativement endurantes et les fibres IIB, plus glycolytiques et moins endurantes103. Les fibres musculaires de type I,
hautement oxydatives, contiennent approximativement le double des réserves de lipides contenues dans les fibres de type II, généralement dotées d’une plus faible capacité oxydative48. Les cellules dépendant davantage du métabolisme des lipides possèdent donc
aussi une plus grande capacité d’approvisionnement.
La variation dans la typologie musculaire des sujets entraînés de façon chronique en endurance constitue une piste intéressante pour expliquer le paradoxe de l’athlète. En effet, il est bien documenté que le tissu musculaire présente une certaine plasticité. À cet effet, les sujets entraînés en endurance développent davantage de fibres de type I hautement oxydatives104, et le pourcentage de ces mêmes fibres est diminué chez les sujets obèses ou
résistants à l’insuline105. Cependant, il a été démontré que malgré une plus grande quantité de
lipides intramusculaires, les fibres de type I possèdent une plus grande sensibilité à l’insuline que les fibres de type II48. Ainsi, un sujet qui augmenterait sa capacité oxydative par
l’entraînement en endurance pourrait développer plus de fibres de type I ou IIA (hybrides), plus aptes à entreposer des lipides. Un individu pourrait donc théoriquement améliorer sa capacité oxydative et sa sensibilité à l’insuline malgré une augmentation des lipides intramusculaires. Cependant, Van Loon et coll. ont étudié cette hypothèse et ont démontré que seulement 40 %
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de la variance de lipides intramusculaires entre les athlètes et les sujets DT2 était expliquée par la différence dans la proportion de fibres oxydatives106. Cette hypothèse fait donc partie de
la réponse au paradoxe de l’athlète sans l’expliquer entièrement.
2.2.5 Poids et adiposité
Il est bien établi que la quantité de lipides intramusculaires est associée au poids et à la composition corporelle chez les individus sédentaires49,53,54,107. Ainsi, les gouttelettes de lipides
sont deux fois plus abondantes dans le myocyte des sujets obèses que dans ceux de sujets minces, et ce, indépendamment des types de fibres musculaires48. Les sujets obèses
présentent également une distribution plus centrale des gouttelettes de lipides dans le myocyte que les sujets minces, qui présentent une plus grande proportion de ces gouttelettes à proximité du sarcolemme où se trouve une grande quantité de mitochondries48. On peut
présumer que l’organisme aura davantage de facilité à exploiter des lipides situés à proximité des mitochondries que profondément enfouis au centre de la cellule, fournissant une autre piste d’explication au paradoxe de l’athlète.
En résumé, plusieurs facteurs influencent le contenu en lipides du muscle squelettique ainsi que le lien entre ce dépôt de lipides et le profil de risque cardiométabolique. Le poids corporel, la teneur en gras de l’alimentation et leur nature, la fréquence et l’intensité de l’activité physique, la capacité oxydative, l’âge, le sexe et la typologie des fibres musculaires peuvent tous jouer un rôle sur la quantité de lipides intramusculaires et leur association avec la santé cardiométabolique. De plus, il est probable que des facteurs génétiques influencent également la teneur en lipides du muscle squelettique. En effet, l’étude des familles de Québec avait permis de bien documenter, par le biais de nombreux papiers, l’agrégation familiale d’obésité et l’héritabilité relative de différents facteurs de risque108. Notamment, des facteurs génétiques
ont été associés à la quantité de graisse viscérale109 et à la résistance à l’insuline110, permettant
de supposer que la génétique influence probablement également les lipides musculaires. Finalement, considérant le nombre de facteurs influençant potentiellement la teneur en lipides du muscle squelettique, les études sur le sujet doivent être conçues et interprétées avec précaution.
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CHAPITRE III – LIENS MÉCANISTIQUES ENTRE LES LIPIDES INTRAMUSCULAIRES ET LA RÉSISTANCE À L’INSULINE
Le lien qui unit les lipides intramusculaires et la résistance à l’insuline n’est pas encore complètement élucidé. Pour qu’une théorie soit valide, elle doit expressément tenir compte du paradoxe de l’athlète évoqué précédemment selon lequel des individus entraînés de façon chronique ont autant de lipides intramusculaires que les patients DT2, tout en présentant une bonne sensibilité à l’insuline. Il est toutefois probable que plusieurs mécanismes soient impliqués simultanément, de même que certaines pistes abordées précédemment (localisation intracellulaire des TG, proportion de fibres musculaires oxydatives, etc.). La prochaine section discutera donc de certaines pistes concernant les mécanismes d’action impliqués dans l’association entre les lipides intramusculaires et le développement de la résistance à l’insuline.
3.1 Cycle de Randle
Proposé en 1963, le cycle de Randle est un modèle de régulation de l’homéostasie du glucose et des acides gras libres dans lequel la compétition dynamique des substrats énergétiques entraîne l’utilisation préférentielle de l’un aux dépens de l’autre, en fonction de leur abondance111. Cette théorie implique que la disponibilité des substrats en elle-même a un rôle
direct dans la régulation du métabolisme et du flux des acides gras et des glucides, conjointement au contrôle hormonal exercé par le système endocrinien (insuline/glucagon).
Cette théorie a été appuyée au fil des années par de nombreuses études112. Il a été démontré
que l’augmentation des réserves de TG intramyocellulaires résultant de diètes riches en gras s’accompagne d’une hausse de la lipolyse à l’exercice même en l’absence de lipolyse du tissu adipeux85, suggérant l’utilisation préférentielle des lipides intramusculaires lorsqu’ils sont
abondants. Des études utilisant une infusion de lipides ont rapporté des changements significatifs dans l’oxydation des lipides (+ 40 %), l’oxydation du glucose (- 40 % à - 63 %) et dans la captation du glucose (- 46 %)113,114. Dans le muscle squelettique spécifiquement,
Walker et coll. rapportaient une diminution significative de la captation de glucose par le muscle de l’avant-bras à la suite d'une infusion de lipides115. La résistance à l’insuline du muscle
20
musculaire, ce qui entraînerait une augmentation de leur oxydation tout en diminuant par le fait même la captation et l’oxydation du glucose par le myocyte.
Le cycle de Randle a ainsi longtemps été proposé comme lien mécanistique entre l’abondance de lipides dans le muscle squelettique et la résistance à l’insuline. Il suppose une augmentation des rapports acétyl-CoA/CoA et NADH/NAD+ qui entraîne plusieurs changements notamment en inhibant les hexokinases et la phosphofructokinase112, respectivement impliqués dans la
captation et l’utilisation du glucose (oxydation/glycolyse)116.
Cependant, plusieurs études indiquent que d’autres mécanismes sont responsables de la résistance à l’insuline dans le muscle squelettique, et impliquent plutôt un défaut dans la cascade de signalisation de l’insuline117,118. Il a été rapporté que la résistance à l’insuline dans
le muscle squelettique pourrait être due à une altération dans la translocation de GLUT4, relocalisée dans un compartiment plus dense de la membrane cellulaire et devenant impossible à mobiliser par le biais de l’insuline119. Le délai de plusieurs heures observé entre
l’infusion de lipides et la résistance à l’insuline113,114 sème également un doute voulant que le
cycle de Randle soit à lui seul responsable de la résistance périphérique à l’insuline120,121.
3.2 Métabolites lipidiques : céramides, acyl-CoA et diacylglycérols
L’accumulation de métabolites intermédiaires lipotoxiques dans le myocyte est en ce moment la piste la plus acceptée pour expliquer le lien entre la résistance à l’insuline du muscle squelettique et son infiltration de lipides ectopiques (figure 1). Plus spécifiquement, les céramides, les diacylglycérols (DAG) et les acyl-CoA intracellulaires semblent perturber la cascade de signalisation de l’insuline de manière directe et indirecte122. Dans ce modèle, les
TG ne sont pas responsables du développement de la résistance à l’insuline, mais sont plutôt un marqueur de l’accumulation de ces métabolites dans le myocyte chez les sujets sédentaires122.
21
Les études sur des cultures de cellules et sur des modèles animaux ont permis de préciser les mécanismes moléculaires par lesquels ces métabolites exercent possiblement un rôle sur la résistance à l’insuline. Les acyl-CoA et les DAG causeraient la résistance à l’insuline par l’activation de la protéine kinase C (PKC)123. La PKC désactive le récepteur de l’insuline,
induisant ainsi une perturbation majeure à la base de la cascade de signalisation123. Une étude
menée in vitro a démontré que l’incubation de cellules musculaires avec des activateurs de la PKC induit une résistance à l’insuline alors que les inhibiteurs de la PKC semblent l’inverser124.
Les céramides semblent causer des perturbations à différents niveaux dans la cascade de signalisation de l’insuline, notamment en interférant avec la translocation des protéines transporteuses de glucose GLUT4 par l’inhibition de la protéine kinase B (PKB)123.
Figure 1. Représentation schématique de la résistance à l’insuline musculaire.
Adapté de Anne-Marie Bayol et collaborateurs125.
Des études corroborent ces observations chez l’humain. Les niveaux d’acyl-CoA à longue chaîne corrèlent avec la résistance à l’insuline chez l’humain126. De plus, les niveaux de
22
lient également les DAG musculaires à la résistance à l’insuline98,128. Notamment, il a été
rapporté qu’une infusion de 20 % de TG induisait une hausse significative des réserves de DAG intramusculaires, accompagnée d’une hausse de l’activité de PKC et d’une diminution de la sensibilité à l’insuline128.
Cependant, d’autres études rapportent des résultats plus difficiles à réconcilier129-131. Ainsi,
Amati et coll. ont rapporté que les céramides étaient augmentés chez des sujets obèses par rapport à des athlètes et à des sujets sédentaires de poids normal, mais que les DAG étaient augmentés de 50 % à 100 % chez les athlètes par rapport aux deux autres groupes et étaient plutôt associés à la sensibilité à l’insuline131. Des observations comparables ont été rapportées
par Coen et coll. qui suggéraient que les céramides, et non les DAG, jouaient un rôle dans la résistance à l’insuline129. À l’inverse, une étude d’Itani et coll. rapportait une augmentation
marquée des DAG à la suite d’une infusion de lipides entraînant la résistance à l’insuline alors que les niveaux de céramides ne changeaient pas significativement128. Bergman et coll. ont
observé que les DAG situés dans la membrane, et non dans le cytosol, étaient les seuls significativement associés à la résistance à l’insuline et que leurs niveaux étaient diminués chez les athlètes132, fournissant une piste d’explication à la disparité de ces observations.
Il a également été suggéré que l’activité physique serait protectrice contre la résistance à l’insuline induite par les métabolites lipotoxiques en favorisant la synthèse de TG au détriment des autres espèces de lipides133. Schenk et Horowitz ont rapporté qu’une seule séance
d’exercice protégeait les sujets contre la résistance à l’insuline induite par une infusion de lipides et d’héparine administrée le lendemain de l’entraînement133. Ces observations
s’accompagnaient d’une plus grande abondance de diacylglycérols acyltransférase (DAGT)1 (+ 25 %), qui catabolisent la dernière étape de formation de TG à partir d’acyl-CoA et de DAG134, et de glycérol-3-phosphate mitochondrial (+ 35 %), une autre protéine impliquée dans
la synthèse de TG133. L’abondance de ces deux protéines chez les sujets ayant participé à
l’entraînement était parallèle à une augmentation 50 % plus importante de TG intramyocellulaires et à une diminution significative des DAG et non significative des céramides133. Un mécanisme similaire avait été proposé pour expliquer la protection accordée
