En dehors de son rôle dans les voies de signalisation des récepteurs immuns classiques de la réponse immunitaire adaptative, Syk fonctionne avec d'autres types de récepteurs impliqués dans l'adhérence cellulaire, la maturation des ostéoclastes, l'activation plaquettaire ou encore le
37 développement vasculaire. En effet, l’hémorragie de type pétéchiale observée dans les embryons murins déficients en Syk est due à un défaut de séparation entre les vaisseaux lymphatiques et sanguins au cours du développement, ce qui suggère un rôle de Syk en dehors de la réponse immunitaire adaptative [50]. De plus, la découverte de motifs ITAMs (Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif) chez la drosophile indique également un autre rôle de Syk puisque les insectes sont dépourvus de système immunitaire adaptatif. Si la drosophile n'exprime pas Syk telle que nous la connaissons chez l’homme et la souris (voir paragraphe I.2.2.1.3), elle possède une protéine paralogue nommée SHARK (SH2 domain Ankyrin Repeat Kinase) qui est constituée d’une répétition de 5 motifs ankyrine entre ses 2 domaines SH2, d’une région riche en résidus proline, d’une région basique et d’un domaine tyrosine kinase. Exprimée dans les cellules épithéliales embryonnaires de l’épiderme, SHARK est essentielle à leur migration lors du développement de la drosophile [50].
i. Immuno-récepteurs classiques
En plus de son rôle dans la signalisation du BCR depuis la surface des cellules B, Syk intervient également dans la signalisation d'autres cellules hématopoïétiques. En effet, Syk est capable de se fixer aux récepteurs incluant des motifs ITAM préalablement phosphorylés par des kinases SFKs (Src Family Kinases). Il peut ainsi se fixer au TCR via les chaines CD3γ, CD3, CD3ε et CD3ξ associées et amorcer sa signalisation en aval. Syk peut également se fixer aux récepteurs Fc classiques généralement par l'intermédiaire de sous-unités associées tels que le récepteur Fc de haute affinité pour les IgE, le FcεRI, via ses chaines β et γ associées afin d'amorcer la dégranulation des mastocytes après liaison d'une IgE. Il peut lier le récepteur Fc de faible affinité pour les IgG, le FcγRIII, exprimé dans les NK via les chaines ξ ou γ (mêmes sous-unités γ du récepteur Fc pour les IgE) associées ou encore la glycoprotéine VI (GPVI), un récepteur au collagène, via les chaines Fc γ afin de transduire le signal en réponse à la fixation d'un ligand (Figure 13) [50, 54]. Seul le récepteur d'affinité variable pour les différents isotypes d'IgG, le FcγRIIA, exprimé à la surface des neutrophiles ou des macrophages ne possède qu'une chaine α contenant un motif ITAM dans sa partie intracellulaire et permet à Syk de s'y fixer directement afin d'activer les voies de signalisation aboutissant à la phagocytose ou à l'opsonisation [55].
38 Figure 13. Composition des immunorécepteurs hématopoïétiques (Horejsi et al., 2004) [54]. Le récepteur des cellules T (TCR) s’associe en complexe avec le CD3-ζ; le récepteur des cellules B (BCR) interagit avec les sous-unités Igα et Igβ; le récepteur Fc de faible affinité pour les IgE (FcγRIII ou CD16) qui est exprimé par les cellules NK s’associe à un dimère de chaines ζ (ou γ); le récepteur Fc de forte affinité pour les IgE (FcεRI) interagit avec les chaines β et γ pour transmettre le signal de dégranulation dans les mastocytes; et le récepteur au collagène qui est exprimé par les plaquettes est constitué quant à lui de la glycoprotéine VI (GPVI) qui permet la liaison du ligand et de la chaine γ qui transmet le signal (la même utilisée par FcγRIII et FcεRI).
ii. Recepteurs aux lectines de type C
Les récepteurs aux lectines de type C (CLRs) forment une famille de protéines extracellulaires qui lient, d’une manière calcium dépendante, les carbohydrates et qui jouent un rôle dans la reconnaissance des particules fongiques. Ces récepteurs possèdent, dans leur queue cytoplasmique, un motif n'incluant qu'un seul résidu tyrosine phosphorylé, dit hemITAM, qui a été montré être reconnu par Syk [50]. L'interaction entre Syk et Clec-2 (C-type lectin-like receptor) ou Dectin-1 nécessite les deux domaines SH2 de Syk, suggérant la dimérisation de deux CLRs [56]. Cette hypothèse a été confirmée par des travaux montrant la dimérisation de Clec-2 dans les plaquettes et l’interaction de Syk dans une stœchiométrie de 2:1 [57]. La signalisation induite par le complexe CLR/Syk aboutit à l'activation des voies NFAT, MAP kinases ou encore PI3K qui seront décrites ultérieurement [50], permettant ainsi de moduler la réponse innée du système immunitaire.
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iii. Intégrines
Syk peut également s'associer de manière indirecte à des récepteurs ne possédant pas de motif ITAM, comme les intégrines. Ces dernières forment une famille de récepteurs transmembranaires hétérodimériques et participent à de nombreux processus d'adhérence et de migration cellulaires. Des premières études, effectuées dans un modèle cellulaire présentant l'intégrine αIIbβ3 plaquettaire, ont montré que le mécanisme d'activation de Syk était indépendant d'un motif ITAM. Ce mécanisme met en jeu une liaison directe entre la queue cytoplasmique de la sous-unité β des intégrines et la partie du domaine SH2-N-terminal de Syk ne liant pas le motif ITAM phosphorylé. Cependant, d'autres études plus récentes ont démontré que la liaison de résidus tyrosine phosphorylés aux domaines SH2 de Syk joue un rôle important dans certaines fonctions des intégrines, notamment dans les neutrophiles, macrophages et plaquettes. La connexion entre Syk et les intégrines s’effectue grâce à une protéine adaptatrice intermédiaire, telle que la protéine DAP12 (Death-associated protein 12) dans les neutrophiles et les macrophages [50]. Une approche structure-fonction in vivo a permis de mettre en évidence la nécessité des motifs ITAM dans la signalisation des intégrines dans les cellules hématopoïétiques et de démontrer le rôle crucial de Syk dans la régulation de la séparation entre les vaisseaux sanguins et lymphatiques [58]. L’ensemble de ces données révèle que la liaison de Syk aux intégrines dans les différents processus d'adhérence cellulaire peut être dépendant ou non des motifs ITAM. Ces deux processus ne s'excluant pas forcément, ils pourraient conjointement réguler l'activité de Syk [50].