Un grand nombre de molécules ont été identifiées comme participant à l’adhérence des cellules à la matrice extracellulaire comme des récepteurs de la superfamille des immunoglobulines tels que les CAM (Cell Adhesion Molecules), des protéoglycanes transmembranaires, notamment le CD44 , et des récepteurs du collagène DDR. Cependant, les récepteurs principaux des cellules animales qui interagissent avec la plupart des protéines de la matrice extracellulaire sont les intégrines (pour revue [Hynes, 2002]).
6-1 La famille des intégrines :
Les intégrines constituent une grande famille de récepteurs transmembranaires. Elles sont composées de deux sous-unités, α et β, liées de façon non covalente. Actuellement, huit sous-unités β et dix neuf sous-unités α ont été identifiées qui peuvent former au moins 25 intégrines différentes (tableau 6 et figure 17) [Schwartz and Ginsberg, 2002;Watt, 2002]. De plus l'épissage alternatif des ARNm de ces sous-unités augmente encore le nombre potentiel de récepteurs. Une classification des intégrines peut être réalisée en tenant compte du type de séquences que l’intégrine reconnaît sur son ligand. Une sous-famille d’intégrines reconnaît la séquence RGD initialement décrite dans la fibronectine mais présente dans de nombreuses molécules de la matrice extracellulaire comme la laminine et les collagènes. Un groupe d’intégrines constitue les récepteurs de la laminine. Une sous-famille de récepteurs aux collagènes (α1, α2, α10, α11) a été décrite comme possédant une insertion du domaine I/A homologue au domaine A de liaison de cation du facteur von Willebrand et des intégrines rattachées à ce groupe (α4β1, α9β1) (figure 17). Les vertébrés possèdent également un groupe d’intégrines spécifiques des leucocytes, ces intégrines reconnaissent des récepteurs de la superfamille des immunoglobulines et permettent l’adhérence intercellulaire.
Numéro d’accès de la protéine Symbole du gène Nom de la protéine Synonymes Localisation (chromosome) Numéro d’accès du gène Numéro d’accès de la protéine Symbole du gène Nom de la protéine Synonymes Localisation (chromosome) Numéro d’accès du gène Symbole du gène Nom de la protéine Synonymes Localisation (chromosome) Numéro d’accès du gène
Tableau 6 : Les différentes sous-unités d’intégrines humaines (d’après [Takada et al.,
Figure 17 : Représentation schématique des différentes familles d’intégrines avec les
6-2 La structure des intégrines :
Chaque sous-unité des intégrines possède un important domaine extracellulaire (700 à 1100 acides aminés), un domaine transmembranaire et un court domaine cytoplasmique de 20 à 60 acides aminés (figure 18). La comparaison structurale de différentes sous-unités α des intégrines met en évidence plusieurs domaines dans la partie extracellulaire (pour revue [Humphries, 2002;Humphries et al., 2004]). Les sept domaines répétés (environ 60 acides aminés) en hélice β forment un domaine globulaire avec un site de liaison au ligand sur la face supérieure. Des sites de liaison aux cations divalents le Ca2+ et Mg2+ sont présents au niveau de la surface intérieure des hélices β 4 à 7. Entre le domaine transmembranaire et les sept domaines en feuillet β, la sous-unité α semble posséder 4 à 6 domaines homologues. Pour certaines intégrines (α1, α2, α10, α11, αE, αD, αX, αM, αL), la partie extracellulaire de la sous- unité α comporte une insertion de 200 acides aminés, le domaine I, entre les hélices β2 et β3. Ce domaine est homologue au domaine A de liaison de cation du facteur von Willebrand, c’est pourquoi il est aussi appelé domaine A. La cristallisation de ce domaine montre qu’il s’agit d’un domaine de type Rossmann α, β, dans lequel le cœur du module est constitué de 5 feuillets β parallèles et d’un anti-parallèle entouré par une série de 7 hélices α. L’analyse structurale de ces domaines I/A révèle la présence d’un motif de liaison du ligand dépendant des ions métalliques (Metal Ion-Dependent Adhesion Site : MIDAS). L’ion généralement associé à ce site est l’ion Mg2+ qui est coordonné par des résidus présents sur 3 boucles différentes. Le motif caractéristique retrouvé est constitué des acides aminés DXSXS. Dans sa partie N-terminale, la sous- unité β possède un domaine homologue au domaine I/A de la sous-unité α. Ce domaine est précédé par un module, trouvé dans plusieurs familles de protéines, appelé PSI (Plexins, Semaphorins, Integrins) et est suivi par une série de domaines de type EGF(Epidermal Growth Factor) riches en cystéines. Les deux sous-unités des intégrines peuvent subir des modifications post-traductionnelles comme la glycosylation. Les sous-unités α ne possédant pas de domaine I/A sont également clivées (sauf la sous-unité α4), ce qui aboutit à la formation de deux chaînes, l’une légère et l’autre lourde, liées entre elles par des ponts disulfures.
Figure 18 : Modèle de la structure et de l’activation des intégrines.
Une intégrine est un hétérodimère composé de deux sous-unités α (bleu) et β (rouge). L’interface importante entre les domaines C1-2 de α et les domaines E1-4 de β assure une association stable et rigide du domaine extracellulaire de l’intégrine proche de la membrane. Cinq sites de liaison aux cations sont localisés au niveau du site de liaison du ligand à l’extrémité de l’intégrine. Un sixième site se situe entre l’extrémité et le domaine extracellulaire proche de la membrane. Inactive, l’intégrine est repliée avec un site liant le ligand dans une conformation de basse affinité. La liaison du ligand entraîne une dissociation des intéractions entre α etβ au niveau du pied et l’activation du récepteur. La taline va se lier au domaine intracytoplasmique libéré de β. L’intégrine, active, est dépliée et le site de liaison du ligand passe dans une configuration de haute affinité avec la libération du domaine MIDAS. D’autres protéines cytoplasmiques sont ensuite recrutées pour former les points focaux d’adhérence. T, thigh domain ; C1-2, Calf domain-1 and -2 ; bA, propellerlike domain ; H, hybrid domain ; P, lexin- semaphorin-integrin domain ; E1-4, epidermal growth factor (EGF)-like repeats 1–4 (d’après Rüegg et Mariotti, 2003)
6-3 Les intégrines participent à l’adhérence à la matrice extracellulaire :
Chaque dimère α et β possède sa propre spécificité de liaison pour des protéines de la matrice extracellulaire (tableau 7). Même si certaines intégrines interagissent avec un seul ligand spécifique, une intégrine peut également interagir avec plusieurs ligands. De même, chaque composant de la matrice extracellulaire contient des sites de liaison pour plusieurs intégrines différentes. Il est intéressant de noter que les intégrines lient non seulement les composants de la MEC (matrice extracellulaire) mais également des facteurs de croissance, des cytokines (TGFb1), des protéases (MMP-2) voire même des toxines ou des pathogènes (HIV-1 Tat). De plus, les intégrines sont impliquées dans les interactions des cellules hématopoïétiques entre elles par interaction avec les ICAM et les VCAM.
Les intégrines sont souvent exprimées de façon constitutive et elles s’activent en se fixant à leurs ligands ou via un agoniste. Ce phénomène est très important notamment pour les intégrines des plaquettes et des leucocytes, au vu de leurs fonctions dans la thrombose, l’inflammation et les réponses immunitaires. Malgré leur expression à la membrane plasmique et la présence de leurs ligands, ces intégrines, ne lient leurs ligands, qu’une fois activées par un agoniste comme la thrombine ou l’adrénaline. En l’absence de l’agoniste ou du ligand, le domaine intracellulaire de la sous-unité α inhibe directement ou indirectement l’interaction de la sous-unité β avec les composants du cytosquelette (figure 18). L’inhibition est levée après liaison du ligand à l’intégrine ou par la signalisation induite par l’agoniste, probablement par un changement conformationnel qui éloigne les domaines intracellulaires des deux sous- unités [Luo et al., 2004;Ginsberg et al., 2005]. Le regroupement des intégrines induit par la liaison des ligands à plusieurs sites de liaison ou des interactions avec le cytosquelette augmente l’avidité des intégrines pour leurs ligands. Les intégrines jouent un rôle non seulement dans l’adhérence des cellules aux composants de la MEC mais également sont un lien entre la MEC et le cytosquelette de la cellule. Pour toutes les intégrines (à l’exception de l’intégrine α6β4), les intégrines sont connectées aux microfilaments d’actine via différentes protéines associés aux cytosquelette, comme l’α- actinine, la taline et la vinculine (pour revue [van der and Sonnenberg, 2001;Legate et al., 2006]). La liaison du ligand à l’intégrine active une grande variété de voies de signalisation. Ces voies de signalisation induites par les intégrines et les facteurs de croissance régulent de concert le comportement de la cellule vis-à-vis du microenvironnement.
LAP-TGF-β αVβ8
E-cadherin αEβ7
MAdCAM-1, VCAM-1, fibronectine, ostéopontine α4β7
LAP-TGF-β, fibronectine, ostéopontine, ADAM αVβ6
Ostéopontine, BSP, vitronectine, CCN3, LAP-TGF-β αVβ5
Laminine α6β4
Fibrinogène, vitronectine, vWF, thrombospondine, fibrilline, tenascine, PECAM-1, fibronectine, ostéopontine, BSP, MFG-E8, ADAM-15, COMP, Cyr61, ICAM-4, MMP, FGF-2, uPA, uPAR, L1, angiostatine, plasmine, cardiotoxine, LAP-TGF-β, Del-1
αVβ3
Fibrinogène, thrombospondine, fibronectine, vitronectine, vWF, Cyr61, ICAM-4, L1, CD40 ligand
αIIbβ3
ICAM, VCAM-1, fibrinogène, fibronectine, vitronectine, Cyr61, plasminogène αDβ2
ICAM, iC3b, fibrinogène, ICAM-4, héparine, collagène αXβ2
ICAM, iC3b, facteur X, fibrinogène, ICAM-4, héparine αMβ2
ICAM, ICAM-4 αLβ2
LAP-TGF-β, fibronectine, ostéopontine, L1 αVβ1
Collagène α11β1
Laminine, collagène α10β1
Tenascine, VCAM-1, ostéopontine, uPAR, plasmine, angiostatine, ADAM, VEGF-C, VEGF-D α9β1
Tenascine, fibronectine, ostéopontine, vitronectine, LAP-TGF-β, néphronectine, α8β1
Laminine α7β1
Laminine, thrombospondine, ADAM, Cyr61 α6β1
Fibronectine, ostéopontine, fibrilline, thrombospondine, ADAM, COMP, L1 α5β1
Thrombospondine, MAdCAM-1, VCAM-1, fibronectine, ostéopontine, ADAM, ICAM-4 α4β1
Laminine, thrombospondine, uPAR α3β1
Laminine, collagéne, thrombospondine, E-cadhérine, tenascine α2β1 Laminine, collagène α1β1 Ligands Intégrines LAP-TGF-β αVβ8 E-cadherin αEβ7
MAdCAM-1, VCAM-1, fibronectine, ostéopontine α4β7
LAP-TGF-β, fibronectine, ostéopontine, ADAM αVβ6
Ostéopontine, BSP, vitronectine, CCN3, LAP-TGF-β αVβ5
Laminine α6β4
Fibrinogène, vitronectine, vWF, thrombospondine, fibrilline, tenascine, PECAM-1, fibronectine, ostéopontine, BSP, MFG-E8, ADAM-15, COMP, Cyr61, ICAM-4, MMP, FGF-2, uPA, uPAR, L1, angiostatine, plasmine, cardiotoxine, LAP-TGF-β, Del-1
αVβ3
Fibrinogène, thrombospondine, fibronectine, vitronectine, vWF, Cyr61, ICAM-4, L1, CD40 ligand
αIIbβ3
ICAM, VCAM-1, fibrinogène, fibronectine, vitronectine, Cyr61, plasminogène αDβ2
ICAM, iC3b, fibrinogène, ICAM-4, héparine, collagène αXβ2
ICAM, iC3b, facteur X, fibrinogène, ICAM-4, héparine αMβ2
ICAM, ICAM-4 αLβ2
LAP-TGF-β, fibronectine, ostéopontine, L1 αVβ1
Collagène α11β1
Laminine, collagène α10β1
Tenascine, VCAM-1, ostéopontine, uPAR, plasmine, angiostatine, ADAM, VEGF-C, VEGF-D α9β1
Tenascine, fibronectine, ostéopontine, vitronectine, LAP-TGF-β, néphronectine, α8β1
Laminine α7β1
Laminine, thrombospondine, ADAM, Cyr61 α6β1
Fibronectine, ostéopontine, fibrilline, thrombospondine, ADAM, COMP, L1 α5β1
Thrombospondine, MAdCAM-1, VCAM-1, fibronectine, ostéopontine, ADAM, ICAM-4 α4β1
Laminine, thrombospondine, uPAR α3β1
Laminine, collagéne, thrombospondine, E-cadhérine, tenascine α2β1
Laminine, collagène α1β1
Ligands Intégrines
Tableau 7 : Spécificité de liaison au ligand des différentes intégrines humaines (d’après
Takada, 2007).
Abréviations : ADAM, a disintegrin and metalloprotease ; BSP, bone sialic protein ; CCN3, an extracellular matrix protein ; COMP, cartilage oligomeric matrix protein ; Cyr61, cysteine-rich protein 61 ; L1, CD171 ; LAP-TGF-β, TGF-β latency-associated peptide ; iC3b, inactivated complement component 3 ; PECAM-1, platelet and endothelial cell adhesion molecule 1 ; uPA, urokinase ; uPAR, urokinase receptor ; VEGF, vascular endothelial growth factor ; vWF, von Willebrand Factor.
La cascade des signaux intracellulaires induit par les intégrines implique : la phosphorylation des protéines kinases comme la sérine/thréonine kinase ILK (Integrin- Linked Kinase) [Wu and Dedhar, 2001;Wu, 2001] et la tyrosine kinase FAK (Focal Adhesion Kinase) [Schaller, 2001], le recrutement de protéines adaptatrices comme Grb2 (Growth factor Receptor Bound protein 2), Shc et Cas (CRK-associate substrate), l’activation de petites protéines G comme Rho, Cdc42 et Rac [Moissoglu and Schwartz, 2006] et l’activation d’effecteurs en aval comme la voie des MAP kinases, des PKC et des PI3K.
6-4 Les voies de transduction du signal dépendantes des intégrines :
Le modèle actuel de l’activation des intégrines implique le recrutement de la taline au niveau du domaine intracytoplasmique de la sous unité β des intégrines, domaine par lequel les intégrines non liées présentes à la surface cellulaire vont être activées (figure 18) [Luo et al., 2004;Ginsberg et al., 2005;Legate et al., 2006]. La localisation et l’activation de la taline à la membrane plasmique sont augmentées par le PIPKIγ (Phosphatidyl Inositol phosphate kinase de type-Iγ). La taline se lie au petit domaine cytoplasmique des intégrines β par son domaine FERM (Four Point one, Erzin, Radixin, Moesin), entraînant ainsi la rupture d’un pont salin entre les deux sous unités de l’intégrine (α et β) pour augmenter l’affinité des intégrines et leurs interactions avec la matrice extracellulaire et la liaison au cytosquelette [Brown et al., 2002;Garcia- Alvarez et al., 2003;Critchley, 2004]. Cependant des données récentes posent la question du rôle exact du pont salin in vivo [Czuchra et al., 2006]. La formation des points focaux d’adhérence au niveau de la face cytoplasmique de la membrane cellulaire inclus la connection d’adaptateurs protéiques en relation avec le cytosquelette d’actine ainsi que la connection des intégrines avec des Récepteurs à activité Tyrosine Kinase (RTKs) (figure 19). Par exemple, la taline, l’α/β/γ- parvine, l’α-actinine, la vinculine, le complexe MIG2/kindline-2/migfilin/filamine avec la F-actine, PINCH et Nck2 transduisent les signaux provenant des intégrines, l’EGFR et le PDGFR (platelet- derived growth factor receptor) [Tu et al., 1998;Legate et al., 2006].
Figure 19 : Structure des différentes molécules retrouvées au niveau des points focaux
d’adhérence.
Les chiffres indiqués correspondent au nombre d’acides aminés des protéines humaines. ANK, ankyrin repeat ; CH, calponin homology ; FERM, four-point one, ezrin, radixin, moesin ; LIM, lin-11, isl-1, and mec3 ; PH, pleckstrin homology ; Pro, proline- rich region ; SH3, Src homology domain 3 (d’après [Lo, 2006]).
6-4-1 La signalisation médiée par l’Integrin Linked Kinase (ILK) :
L’ILK a été décrit pour la première fois en 1996 comme étant une sérine thréonine kinase ubiquiste qui lie directement le domaine intracytoplasmique de l’intégrine β1 [Hannigan et al., 1996]. Le gène codant ILK a été identifié sur le chromosome humain 11p15.4/15.5 et comprend 13 exons et 12 introns [Hannigan et al., 1997;Melchior et al., 2002]. La protéine ILK (50 kDa) présente une séquence de 452 acides aminés ainsi que trois domaines fonctionnels avec des fonctions bien distinctes (figure 19). Le domaine N-terminal contient quatre motifs ankyrine (ANK) répétés, qui sont essentiels pour la liaison aux protéines adaptatrices comme LIM, PINCH1, PINCH2 [Tu et al., 1999], ILKAP (ILK-Associated Protein serine/threonine phosphatase de la famille PP2C) [Leung-Hagesteijn et al., 2001] et la localisation de ILK au niveau des points focaux d’adhérence. Le domaine PH (Pleckstrin Homology) central d’ILK, a été décrit comme étant activé par le PIP3 (phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphate) dans des cellules épithéliales intestinales IEC-18 de rat [Delcommenne et al., 1998]. Le domaine catalytique kinase de l’extrémité C-terminale de la protéine ILK assure les intéractions structurales avec les sous-unités β des intégrines, avec les protéines de liaison à l’actine α-, β- et γ-parvine [Nikolopoulos and Turner, 2000;Olski et al., 2001;Tu et al., 2001;Yamaji et al., 2001], et avec le motif LD1 de la paxiline [Nikolopoulos and Turner, 2001;Nikolopoulos and Turner, 2002].
Mise à part ses fonctions structurales, l’activité kinase d’ILK est actuellement discutée. En effet, ILK pourrait être une sérine/thréonine kinase capable de phosphoryler la protéine Akt sur sa sérine 473 et la GSK-3β sur sa sérine 9 de manière dépendante de la PI3K (PhosphatidylInositol-3-Kinase) [Delcommenne et al., 1998;Lynch et al., 1999;Troussard et al., 1999]. Il a été démontré que l’activité kinase d’ILK était régulée négativement par la phosphatase, connue comme suppresseur de tumeur, PTEN (Phosphatase and TENsin homologue deleted on the chromosome 10), ainsi que par la protéine ILKAP [Leung-Hagesteijn et al., 2001;Persad et al., 2000;Persad et al., 2001].
ILK permettrait donc l’activation des voies de signalisation (figure 20) contrôlées par Akt et en particulier via la régulation de la GSK-3β qui est impliquée dans la régulation du cycle cellulaire par la protéolyse de la cycline D1 et l’activation transcriptionnelle dépendante de AP-1 [Diehl et al., 1998;Troussard et al., 1999]. Une autre régulation de la cycline D1 est médiée par la protéine ILK elle-même. En effet, la translocation de la β-caténine dans le noyau est favorisée par ILK et mène à l’activation
transcriptionnelle de la cycline D1 par Lef/Tcf (lymphoid enhancer factor/ T cell factor) [Novak et al., 1998]. ILK régule également l’expression de la protéine d’adhésion épithéliale, E-cadhérine, via une régulation négative de l’activité de son promoteur dans des cellules humaines de carcinomes de colon APC-/- [Tan et al., 2001]. Derrière ses effets pathologiques sévères, ILK joue un rôle essentiel dans l’angiogénèse tumorale par la régulation de l’expression de VEGF et par la formation des vaisseaux sanguins [Tan et al., 2004]. En réponse à l’hypoxie, HSP-90 contribue à la stabilisation de l’expression d’ILK qui contrôle l’expression de SDF-1 (stroma cell derived factor-1) et d’ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1) via les facteurs de transcription NF-κB et HIF-1α [Lee et al., 2006a]. Un autre gène codant la MMP-9 (matrix metalloproteinase 9) semble être régulé transcriptionnellement par ILK. En effet, il a été observé qu’une augmentation de l’expression d’ILK régulait positivement la transcription du gène MMP9 via l’activation du facteur de transcription AP-1 [Troussard et al., 2000]. Des expériences de culture cellulaire décrivent clairement un rôle de la protéine ILK dans la survie cellulaire. De plus, des expériences sur des modèles animaux montrent également qu’ILK est nécessaire au bon développement embryonnaire et que son rôle ne peut être compensé par aucune autre protéine. Par exemple, un déficit pour la protéine ILK chez Drosophila melanogaster et Caenorhabditis elegans entraîne une mortalité embryonnaire due à un défaut d’attachement des muscles [Zervas et al., 2001;Mackinnon et al., 2002]. De même, un KO d’ILK réalisé chez la souris entraîne une mortalité embryonnaire précoce (jour 5.5-6.5). Cette mortalité s’explique par un défaut de polarisation de l’épiblaste et à des problèmes associés à une accumulation anormale d’actine-F au niveau des sites de liaison des intégrines [Sakai et al., 2003;Legate et al., 2006]. Une étude récente ajoute, aux fonctions déjà connues d’ILK, un rôle dans la régulation de l’organisation du cytosquelette, de la morphologie cellulaire et de la migration via une signalisation médiée par les protéines ROCK (Rho- associated coiled-coil-containing kinase) [Khyrul et al., 2004]. Les sérine/thréonine kinases ROCK étant connues pour être des effecteurs directs des protéines RhoA, RhoB et RhoC [Bishop and Hall, 2000]. Dans des ostéocarcinomes, une surexpression d’ILK entraine une suppression de la migration, de la polarisation et de la motilité cellulaire. Dans ce modèle, l’inhibition de RhoA ou de ROCK ainsi qu’une activation constitutive de Rac-1 réversent les effets dépendant d’ILK sur la motilité, la migration et la morphologie des cellules.
Figure 20 : Voies de transduction du signal dépendantes des intégrines et médiée par
Il a été également demontré qu’ILK pouvait activer la petite GTPase Rac-1 via le facteur d’échange β-PIX dans des fibroblastes et des cellules endothéliales [Boulter et al., 2006]. Depuis que la protéine ILK est impliquée dans divers phénomènes tels que la survie cellulaire, la migration et l’invasion (figure 20), il est devenu évident que cette protéine des voies de signalisation de l’adhérence cellulaire pouvait jouer un rôle dans le cancer. Et en effet, l’analyse de l’expression d’ILK démontre une régulation positive de la protéine dans plusieurs types de cancers comme le cancer du colon, le cancer du sein, le cancer de la prostate, les mélanomes malins et le cancer du poumon. Cette surexpression est souvent corrélée à des stades avancés de cancers et à l’apparition d’événements métastatiques [Dai et al., 2003;Graff et al., 2001;Marotta et al., 2001;Takanami, 2005] suggérant que la protéine ILK pourrait être associée avec les phénomènes de transformation oncogénique et d’invasion.
6-4-2 La signalisation médiée par la Focal Adhesion Kinase (FAK) :
La tyrosine kinase FAK est une autre protéine importante impliquée dans la transduction du signal médiée par les intégrines mais également par les récepteurs à activité tyrosine kinase. FAK a tout d’abord été décrite en 1992 comme substrat de l’oncogène Src, et présentée comme une protéine hautement phosphorylée, colocalisée au niveau des intégrines et des points focaux d’adhérence [Guan and Shalloway, 1992;Hanks et al., 1992;Schaller et al., 1992]. FAK est une protéine de 125 kDa exprimée de façon ubiquiste et comprend : un domaine FERM (Four Point one, Erzin, Radixin, Moesin) à l’extrémité N-terminale, un domaine kinase central, trois régions riches en proline et un domaine FAT à l’extrémité C-terminale (figure 19). Le domaine FERM participe à l’interaction avec les RTKs, comme par exemple l’EGFR et le PDGFR. Ce domaine peut aussi être sumoylé sur sa lysine 152 par une protéine SUMO. La sumoylation semble associée à la translocation nucléaire et à l’activation catalytique de FAK [Kadare et al., 2003]. Ces observations suggèrent un rôle potentiel de la protéine FAK dans la transduction du signal entre la membrane plasmique et le noyau (figure 21). Les régions riches en proline, au niveau de la région C-terminale de FAK, permettent la liaison à des domaines SH3 (Src homology 3). La liaison de FAK avec la protéine adaptatrice p130Cas (Crk-associated substrate), qui contient domaine SH3, induit des phénomènes de migration cellulaire par l’activation de la petite GTPase Rac-1 [Hanks et al., 2003;Chodniewicz and Klemke, 2004]. La région FAT, en C- terminal de FAK, est responsable de la liaison avec différents partenaires protéiques
Figure 21 : Voies de transduction du signal dépendantes des intégrines et médiée par
comme ILK et les protéines associées aux intégrines comme la paxiline ou la taline. Ce domaine participe donc à la localisation de FAK au niveau des intégrines et des points focaux d’adhérence [Hayashi et al., 2002;Schlaepfer et al., 2004]. De plus, le domaine FAT peut lier directement la protéine p190RhoGEF qui est un facteur d’échange nucléotidique spécifique de RhoA.
Il a été démontré qu’une surexpression de FAK augmente la phosphorylation de