RhoB est une petite protéine G de 196 acides aminés appartenant à la famille des GTPases Rho [Madaule and Axel, 1985;Chardin et al., 1988;Chardin, 1988]. RhoA, RhoB et RhoC présentent 85% d’homologie de séquence en acides aminés (figure 16). La plus forte homologie de séquence se situe dans la région N-terminale, notamment au niveau des domaines Switch et du domaine de liaison au GTP. C’est la région C- terminale, dite région hypervariable, qui contient l’essentiel des différences de séquences entre les trois protéines (figure 11). Ces trois protéines sont néanmoins codées par des gènes distincts que ce soit chez l’homme, le rat ou la souris [Cannizzaro et al., 1990]. Les gènes rhoA et rhoC sont localisés respectivement sur les chromosomes 3 et 1 (3p21.1 et 1p31-p13), alors que le gène rhoB est localisé sur le chromosome 2 (2pter-p12). La protéine RhoB présente cependant des caractéristiques biochimiques et biologiques qui la distinguent de ses homologues RhoA et RhoC [Prendergast, 2001a] et qui pourraient expliquer certaines de ses fonctions spécifiques dans divers processus cellulaires.
5-1 Régulation de l’expression de RhoB :
À la différence de RhoA et de RhoC, RhoB se caractérise par une demi-vie courte (une à deux heures) [Jahner and Hunter, 1991;Zalcman et al., 1995;Malcolm et al., 2003;Fritz et al., 1995;Westmark et al., 2005]. De plus, son gène est considéré comme un gène de réponse précoce aux facteurs de croissance et aux stress génotoxiques tels que les UV [Canguilhem et al., 2005]
5-1-1 Cycle cellulaire :
L’expression de l’ARNm et de la protéine RhoB semble être régulée au cours du cycle cellulaire. Il a été démontré que le taux de la protéine RhoB était augmenté pendant la transition entre les phases G1 et S dans des cellules Hela, pour atteindre un maximum d’expression en phase S [Zalcman et al., 1995]. Il a été également décrit que l’expression basale de RhoB était régulée de manière cellule- et tissu-spécifique [Fritz et al., 1999].
Liaison au GTP Swit ch 1
RhoA MAAIR KKLVIVGDGACGK TCLLIVFSKDQFPEV YVPTVFENYVA DIEVDGKQVELA LWD
RhoC MAAIR KKLVIVGDGACGK TCLLIVFSKDQFPEV YVPTVFENYI
T
ADIEVD GKQVELALWD
RhoB MAAIR KKLV DGACGK TCLLIVFSKD FPEVYV PTVFENYVA DIEVDGKQVELA LWD
Swit ch 2
RhoA TAGQEDY DRLRPLSYPDTDVILMCF SIDSPDSLENIP EKWTPEVKHFCP NVPIILVGNK
RhoC TAGQEDY DRLRPLSYPDTD VILMCF SIDSPDSLENIP EKWTPEVKHFCP NVPIILVGNK
RhoB TAGQEDY DRLRPLSYPDTD VILMCF S DSPDSL ENIPEKW VPEVKHF CPNVPIILV NK
RhoA KDLR DEHTRR ELAKMKQEPV EEGRDM ANRI AFGY ECSAKT KDGVREVFEMAT RA
RhoC KDLR DEHTRR ELAKMKQEPVR EEGRDM ANRI AFGYLE CSAKTKEGVREV FEMATRA RhoB KDLR DEH R ELA MKQEPV R GR MA RI A YLECSA KTKEGVREVFE ATRA
Région hype rvari able
RhoA ALQARRG KKKSG---C VL RhoC LQ R K G---C L RhoB ALQ R G C VL VVG E V A N KP G M Q S S S V T R TDD A V Q YD L G V KN RRR PI K Y SQNGCI NC K Liaison au GTP Swit ch 1
RhoA MAAIR KKLVIVGDGACGK TCLLIVFSKDQFPEV YVPTVFENYVA DIEVDGKQVELA LWD
RhoC MAAIR KKLVIVGDGACGK TCLLIVFSKDQFPEV YVPTVFENY ADIEVD GKQVELALWD
RhoB MAAIR KKLV DGACGK TCLLIVFSKD FPEVYV PTVFENYVA DIEVDGKQVELA LWD
Swit ch 2
RhoA TAGQEDY DRLRPLSYPDTDVILMCF SIDSPDSLENIP EKWTPEVKHFCP NVPIILVGNK
RhoC TAGQEDY DRLRPLSYPDTD VILMCF SIDSPDSLENIP EKWTPEVKHFCP NVPIILVGNK
RhoB TAGQEDY DRLRPLSYPDTD VILMCF S DSPDSL ENIPEKW VPEVKHF CPNVPIILV NK
RhoA KDLR DEHTRR ELAKMKQEPV EEGRDM ANRI AFGY ECSAKT KDGVREVFEMAT RA
RhoC KDLR DEHTRR ELAKMKQEPVR EEGRDM ANRI AFGYLE CSAKTKEGVREV FEMATRA RhoB KDLR DEH R ELA MKQEPV R GR MA RI A YLECSA KTKEGVREVFE ATRA
Région hype rvari able
RhoA ALQARRG KKKSG---C VL RhoC LQ R K G---C L RhoB ALQ R G C VL I T VVG E V A N KP G M Q S S S V T R TDD A V Q YD L G V KN RRR PI K Y SQNGCI NC K
Figure 16 : Structure primaire et domaines de RhoA, RhoB et RhoC ; RhoA humaine.
[gi:10835049], RhoB humaine [gi:51338601], RhoC humaine [gi:132543]. (Base de données NCBI.)
5-1-2 Facteurs de croissance :
L’expression de RhoB est induite par l’EGF et le PDGF dans divers types cellulaires [Jahner and Hunter, 1991;de Cremoux et al., 1994;Zalcman et al., 1995;Nakamura et al., 1996]. Suite à une stimulation par l’EGF, les taux d’ARNm et de protéine RhoB sont rapidement augmentés [Zalcman et al., 1995]. Cette induction serait seulement due à la stabilisation des ARNm de RhoB [Malcolm et al., 2003]. Plusieurs études ont montré que l’expression de RhoB était également induite, par le TGFβ, impliqué dans l’inhibition de la prolifération cellulaire et dans la transition epithélio- mésenchymateuse [Engel et al., 1998;Moustakas and Stournaras, 1999;Xie et al., 2003]. Cette induction de RhoB par le TGFβ, est due exclusivement à l’accumulation de la protéine, via l’inhibition de son ubiquitination et de sa dégradation par le protéasome [Engel et al., 1998]. Néanmoins, les résultats obtenus par Xie et al suggèrent que le TGFβ puisse aussi induire une augmentation du taux d’ARNm de RhoB dans certains types cellulaires [Xie et al., 2003].
5-1-3 GTPases Rho :
L’expression de RhoB semble également être modulée par d’autres GTPases Rho via un rétrocontrôle transcriptionnel. L’expression d’un mutant constitutivement actif de RhoA, ou de RhoB, entraîne l’inhibition du promoteur murin de rhoB alors que la surexpression de RhoGDI-1 se traduit par une activation du promoteur [Fritz and Kaina, 1997].
5-1-4 Stress génotoxiques :
L’expression de RhoB est induite par divers agents causant des dommages à l’ADN tels que les rayonnements UVC, UVB, ou les agents chimio-toxiques (cisplatine, agents alkylants) [Fritz et al., 1995;Fritz and Kaina, 1997;Fritz and Kaina, 2000;Canguilhem et al., 2005]. L’induction de RhoB sous UVC dans les cellules NIH- 3T3 résulterait à la fois d’une activation transcriptionnelle [Fritz and Kaina, 2001b] et d’une stabilisation de l’ARNm [Westmark et al., 2005]. Les travaux du laboratoire, ont également monté que l’activation et l’expression de RhoB était augmentée après irradiation aux UVB. Ce phénomène s’expliquant par une augmentation de l’activité du
promoteur de RhoB ainsi que par une stabilisation accrue de l’ARNm [Canguilhem et al., 2005].
5-1-5 Glucocorticoïdes :
Récemment, une étude a montré que les glucocorticoïdes, et en particulier la dexaméthasone, induisent l’expression de RhoB au niveau protéique et ARNm de façon dose- et temps-dépendant via le récepteur aux glucocorticoïdes. Ces travaux décrivent également que l’activation ou la surexpression de RhoB augmente l’activité du facteur de transcritption NF-KappaB dans des cellules de cancer ovarien humain, HO-8910 [Chen et al., 2006].
5-2 Modifications post-traductionnelles de RhoB :
5-2-1 La prénylation :
Contrairement à RhoA et RhoC, qui existent exclusivement sous forme géranylgéranylée, la protéine RhoB possède une séquence C-terminale de prénylation - CKVL, qui lui permet d’être soit farnésylée soit géranylgéranylée [Adamson et al., 1992a;Armstrong et al., 1995;Lebowitz et al., 1997a;Baron et al., 2000]. Les travaux récents de notre laboratoire [Milia et al., 2005] et de l’équipe de Mellor [Wherlock et al., 2004] suggèrent que la localisation de RhoB est dépendante du type de prénylation. En effet, dans les cellules murines NIH-3T3, un mutant de RhoB exclusivement géranylgéranylable (RhoB-GG) présente une localisation préférentiellement vésiculaire tandis que le mutant exclusivement farnésylable (RhoB-F) est localisé principalement au niveau de la membrane plasmique [Milia et al., 2005]. Par ailleurs, le traitement par un FTI inhiberait la localisation de RhoB à la membrane plasmique [Wherlock et al., 2004]. La localisation différentielle de RhoB en fonction de la nature de son prényl ainsi que la proportion d’une forme par rapport à l’autre, pourrait être à l’origine des différences fonctionnelles entre RhoB-F et RhoB-GG.
5-2-2 La palmitoylation :
Alors que RhoA et RhoC présentent un domaine polybasique dans la région C- terminale, RhoB possède deux résidus cystéine (Cys189 et Cys192), en amont de la
cystéine prénylée (Cys193), cibles d’une palmitoylation (addition réversible d’un acide palmitique par thioestérification sur un résidu cystéine) [Michaelson et al., 2001;Adamson et al., 1992a]. La palmitoylation de la cystéine 192, au même titre que la prénylation sur la cystéine 193, joue un rôle critique dans la localisation [Adamson et al., 1992a;Wang and Sebti, 2005] et les fonctions cellulaires de la protéine RhoB [Wang and Sebti, 2005]. Néanmoins, les mécanismes de régulation de cette modification post- traductionnelle sont, à l’heure actuelle, encore inconnus.
5-3 Régulation de l’activation de RhoB (liaison GTP/GDP) :
La protéine RhoB présente une forte homologie de séquence avec RhoA dans les régions impliquées dans la liaison aux GEF et aux GAP (notamment dans les domaines Switch 1 et 2) (figure 11), suggère que bon nombre de GEF ou de GAP décrits pour RhoA devraient interagir, au moins in vitro, avec la protéine RhoB. Si l'ensemble des GEF et des GAP décrit pour RhoA restent des candidats potentiels pour RhoB, leur pertinence fonctionnelle, reste, dans la majorité des cas, à confirmer in vivo.
5-3-1 RhoB et GEFs :
Seulement deux GEFs ont été pour l’instant impliqués dans l’activation de la GTPase RhoB in vitro et in vivo : XPLN [Arthur et al., 2002] et Vav2 [Schuebel et al., 1998;Gampel and Mellor, 2002]. XPLN (eXchange found in Platelet, Leukemia and Neuronal tissue ou ARHGEF3) présente in vitro une activité de GEF pour RhoA et RhoB, mais pas pour RhoC. De façon similaire, la surexpression de XPLN induit l’activation de RhoA et de RhoB in vivo, mais pas celle de RhoC [Arthur et al., 2002]. Vav2, une RhoGEF de la famille Vav, possède une activité GEF sur la GTPase RhoB in
vitro [Schuebel et al., 1998] et in vivo, notamment en réponse à l’EGF [Gampel and
Mellor, 2002]. Très récemment, la RhoGEF, Gef10, a été montré comme capable d’activer RhoA, RhoC et plus préférentiellement la petite GTPase RhoB. L’expression de Gef10 dans des cellules NIH3T3 induit la formation de fibres de stress confirmant l’implication des protéines Rho et des essais de precipitation des Rho liées au GTP ont permis de caractériser Gef10 comme une nouvelle RhoGEF [Mohl et al., 2006].
5-3-2 RhoB et GDIs :
Alors que la régulation de RhoA par RhoGDI-1 est clairement établie in vitro et in
vivo, sa capacité à réguler l’activité de la protéine RhoB est controversée, notamment
sa capacité à extraire RhoB des membranes [Isomura et al., 1991;Bilodeau et al., 1999]. De plus, RhoGDI-1 présente une localisation exclusivement cytosolique et RhoB est absent du cytosol. Enfin, la palmitoylation de RhoB pourrait empêcher sa liaison à RhoGDI-1 in vivo [Michaelson et al., 2001]. RhoGDI-3 (γ), qui peut être membranaire, montre une forte affinité pour RhoB et RhoG et une faible affinité pour RhoA in vitro. De plus, il est capable d’inhiber l’échange GTP/GDP de RhoB in vitro ainsi que d’extraire spécifiquement la forme de RhoB lié au GTP des membranes cellulaires [Zalcman et al., 1996]. Néanmoins, les études fonctionnelles plus récentes réalisées in vivo laissent penser que RhoGDI-3 est effectivement un GDI de RhoG mais pas de RhoB. En effet, la surexpression de RhoGDI-3 n’entraîne pas de délocalisation de RhoB vers l’appareil de Golgi dans les cellules Hela [Brunet et al., 2002]. À ce jour, les GAP impliquées dans la régulation de RhoB n’ont pas encore été identifiées.
5-4 Effecteurs de RhoB :
La très forte homologie de la protéine RhoB avec RhoA, explique que de nombreux partenaires décrits pour RhoA se sont avérés des effecteurs potentiels de RhoB (p160ROKα, p160ROKβ, Dia1, Dia2, PKN, PRK2, Rhotekine, Rophilin, citron, Kinetin …), interagissant également spécifiquement avec la forme active de RhoB in
vitro [Wheeler and Ridley, 2004]. Les deux sérine-thréonine kinases PRK1 (PKN) et
PRK2 lient RhoB via une région N-terminale appelée REM (N-terminal Rho effector homology région). Cette liaison permet leur phosphorylation par la kinase PDK1 [Flynn et al., 1998;Maesaki et al., 1999;Owen et al., 2003;Blumenstein and Ahmadian, 2004]. PRK1 et PRK2 appartiennent à la famille des PKC [Palmer et al., 1994;Mukai and Ono, 1994]. Les fonctions de RhoB in vivo impliqueraient ces deux kinases. En effet, la protéine PRK1 est transloquée aux endosomes en présence de RhoB activé [Mellor et al., 1998;Gampel et al., 1999] et est impliquée dans la régulation du trafic intracellulaire du récepteur à l’EGF par RhoB [Gampel et al., 1999]. RhoB serait nécessaire au recrutement de PDK1 aux endosomes par PRK1/2 et permettrait la phosphorylation de PRK1/2 par PDK1 [Flynn et al., 2000]. Par ailleurs, des mutants de RhoB (RhoB T37Y, RhoB F39A, RhoB F39V et RhoB Y42C) incapables de lier les effecteurs PRK1 et
PRK2, ne sont plus capables d’inhiber la croissance indépendante de l’ancrage de cellules RIE (cellules épithéliales intestinales de rat) transformées par K-Ras [Zeng et al., 2003]. La recherche de partenaires de RhoB par double-hybride a permis de mettre en évidence une interaction spécifique entre RhoB et le facteur de transcription DB1 [Lebowitz and Prendergast, 1998]. DB1 interagit, spécifiquement avec RhoB in vitro et préférentiellement avec la forme active de RhoB, liée au GTP. RhoB inhibe l’activation de la transcription induite par DB1, vraisemblablement via la séquestration du facteur de transcription [Lebowitz and Prendergast, 1998]. Un autre effecteur spécifique de RhoB, la protéine p76RBE (pour p76 RhoB Effector), a été identifiée par criblage différentiel d’une banque d’ADNc préparée à partir de glandes de thyroïdes canines stimulées par la thyrotropine. Cette protéine contient un domaine HR1 et présente une homologie importante avec la Rhophiline. Elle interagit spécifiquement in vivo avec la forme active de RhoB et ne reconnaît ni RhoA, ni RhoC. P76RBE, qui est cytoplasmique dans les cellules Cos, est recrutée aux endosomes quand RhoB actif est surexprimé [Mircescu et al., 2002]. Néanmoins, le lien fonctionnel entre RhoB et p76RBE, n’a pas encore été clairement élucidé. Enfin, il a été démontré que RhoB interagissait avec un autre de ses effecteurs, mDia2, au niveau des endosomes pour assurer ses fonctions dans le trafic vésiculaire et la dynamique du cytosquelette d’actine [Wallar et al., 2007].
5-5 Fonctions biologiques et voies de signalisation :
5-5-1 RhoB et cytosquelette d’actine :
Comme son homologue RhoA, la protéine RhoB est aussi impliquée dans le contrôle de la formation des fibres de stress d’actine. L’expression exogène d’un mutant constitutivement actif de RhoB (RhoBV14) permet la formation de fibres de stress d’actine ainsi que de points focaux d’adhésion dans des cellules NIH-3T3 privées en sérum [Allal et al., 2000;Allal et al., 2002]. RhoB est aussi nécessaire à la réorganisation du cytosquelette d’actine induit par le TGFβ-1 dans les fibroblastes murins [Moustakas and Stournaras, 1999;Vardouli et al., 2005]. De même, Ishida et al ont montré dans les cellules PC12, que l’inhibition de RhoB par ARNi, inhibait la réorganisation du cytosquelette d’actine induite par le LPA [Ishida et al., 2004]. La surexpression de RhoB restaure aussi la formation de fibres de stress d’actine dans les
cellules Rat-1 transformées par H-Ras et dans les cellules RIE transformées par K-Ras [Du et al., 1999;Zeng et al., 2003]. Enfin, la re-expression de RhoB dans des fibroblastes embryonnaires murins rhoB-/- transformées par H-Ras suffit à restaurer la formation de fibres de stress d’actine induite par les FTI [Liu et al., 2000]. Si la prénylation de RhoB est essentielle à sa fonction sur le cytosquelette d’actine, cette fonction ne semble pas dépendre de la nature du prényl. En effet, un mutant de RhoB exclusivement farnésylable (RhoBV14-CAIM) et le mutant RhoBV14-CLLL, exclusivement géranylgéranylable présentent la même capacité à induire le réarrangement du cytosquelette d’actine dans les cellules NIH-3T3 privées en sérum [Allal et al., 2002]. Les voies de signalisation et les effecteurs impliqués dans la régulation du cytosquelette d’actine semblent dépendre du type cellulaire ou de la nature du signal. En effet, dans les cellules NIH-3T3, l’effet de RhoB sur le cytosquelette d’actine dépendrait exclusivement d’une kinase de la famille Rock [Allal et al., 2002]. Les résultats obtenus avec des mutants de RhoB ciblant différents effecteurs (PRK, ROCK, Rophiline, Citron, Kinetine et mDia) suggèrent à l’inverse que plusieurs effecteurs puissent médier la réorganisation du cytosquelette d’actine dans les cellules transformées RIE/K-Ras [Zeng et al., 2003].
5-5-2 RhoB et trafic intracellulaire :
La localisation spécifique de RhoB au niveau des endosomes précoces et tardifs [Adamson et al., 1992b;Robertson et al., 1995] a conduit Mellor et ses collaborateurs à étudier l’implication de RhoB dans la régulation du trafic endocytaire. Ils ont montré dans les cellules HeLa que la protéine RhoB participe à la régulation du trafic intracellulaire du récepteur à l’EGF, suite à son internalisation. Plus précisément, la surexpression de RhoB ralentit le transfert du récepteur à l’EGF des endosomes tardifs vers le compartiment lysosomal, où ce dernier est dégradé [Gampel et al., 1999]. Cet événement est dépendant de l’activation de RhoB et serait spécifique de RhoB dans ce modèle cellulaire [Gampel et al., 1999] alors que dans les cellules épithéliales polarisées MDCK, cet événement est contrôlé aussi par RhoA [Leung et al., 1999b;Rondanino et al., 2007]. Récemment, la forme géranylgéranylée de RhoB a été spécifiquement impliquée dans ce processus [Wherlock et al., 2004]. Plusieurs résultats suggèrent que la protéine PRK1 serait un des effecteurs de RhoB impliqués dans ce mécanisme. En effet, Mellor et Parker ont montré que la kinase PRK1 était recrutée au endosomes par la forme active de RhoB, où elle est phosphorylée et activée [Mellor et
al., 1998;Flynn et al., 2000]. De plus, un mutant de RhoB n’étant plus capable de lier PRK1/2 n’exerce aucun effet sur le trafic de l’EGFR [Gampel et al., 1999]. De même, la transfection d’un mutant inactif de PRK1 inhibe les effets de RhoB sur le trafic de l’EGFR [Gampel et al., 1999]. RhoB activé permet également le recrutement de PDK1 aux endosomes, qui a été proposée comme kinase de PRK1 [Flynn et al., 2000]. Les conséquences fonctionnelles du rôle stabilisant de RhoB sur l’EGFR sont encore mal définies, puisque le signal du récepteur ne serait visiblement pas prolongé [Wherlock et al., 2004]. RhoB a par ailleurs aussi été impliqué dans le recyclage baso latéral de la transferrine et inhibe la transcytose baso latérale - apicale des IgA dans les cellules MDCK [Rondanino et al., 2007]. Une étude récente montre que RhoB permet la localisation nucléaire d’Akt dans des cellules endothéliales primaires de rétine participant ainsi à leur survie [Adini et al., 2003]. Cette étude peut être corrélée avec les travaux de Huang et al qui démontrent que RhoB contrôle le turnover de l’oncogène c- Myc en permettant une localisation nucléaire de la Glycogène Synthase Kinase 3 (GSK- 3), effecteur d’Akt, qui phosphoryle c-Myc entraînant sa dégradation [Huang et al., 2006].
RhoB a également été impliqué dans l’adressage à la membrane plasmique de Src lors de son activation, induite par l’adhérence cellulaire [Sandilands et al., 2004]. Des travaux ont aussi montré que l’activation de RhoB entraîne le recrutement de la protéine Dia1 au niveau des endosomes ainsi qu’une distribution périphérique de ces derniers qui s’alignent le long des fibres de stress d’actine [Fernandez-Borja et al., 2005] soulignant le rôle de RhoB dans le traffic intracellulaire et la régulation de la dynamique du cytosquelette d’actine. Très récemment, une équipe a démontré que l’activité de RhoB avait un rôle essentiel dans le traffic du récepteur CXCR2 en contrôlant sa dégradation et son recyclage [Neel et al., 2007].
Ainsi, la protéine RhoB semble jouer un rôle important dans l’adressage de protéines de signalisation vers des compartiments cellulaires spécifiques. Elle pourrait, par ce biais, médier certaines de ses fonctions cellulaires (apoptose, migration cellulaire…).
5-5-3 RhoB et cycle cellulaire
Les travaux de Zalcman et al ont montré que l’expression de RhoB est régulée au cours du cycle cellulaire [Zalcman et al., 1995]. L’expression de la protéine est stimulée lors de la transition G1/S et atteint un pic lors de la phase S du cycle. Les
travaux du laboratoire ont montré que la forme farnésylée de RhoB est capable de contrer l’arrêt du cycle cellulaire en G1, induit par un inhibiteur de géranylgéranyl transférase (GGTI). Ces résultats suggèrent que RhoB participe au contrôle de la phase G1 du cycle cellulaire [Allal et al., 2002].
5-5-4 RhoB et réponse transcriptionnelle :
Comme de nombreuses GTPases Rho, la protéine RhoB possède la capacité de moduler certaines réponses transcriptionnelles. L’expression d’un mutant constitutivement actif de RhoB est ainsi capable d’induire la transcription SRE- dépendante dans les cellules NIH-3T3 en absence de sérum [Lebowitz et al., 1997a]. Comme pour RhoA [Allal et al., 2000], cette fonction est dépendante de l’activation de la GTPase, mais ne requiert pas la présence du prényl [Lebowitz et al., 1997a]. Prendergast et al ont montré que RhoB régule la transcription SRE-dépendante via l’activation de l’effecteur PRK dans les cellules NIH-3T3 [Zeng et al., 2003]. La protéine RhoB est aussi impliquée dans la régulation du facteur de transcription NFkB, responsable de la transcription de nombreux gènes contrôlant en particulier l’apoptose. Néanmoins, contrairement à la plupart des GTPases de la famille Rho, qui activent NFkB, RhoB, est impliqué dans son inhibition. RhoB inhibe l’activation d’NFkB induite par le MMS, les UV, les radiations ionisantes et par des agents non génotoxiques tels que le TPA ou le TNF-α [Fritz and Kaina, 2001b]. Au laboratoire, nous avons également montré que l’expression de RhoB réverse l’activation constitutive de NFkB induite par l’oncogène Ras, dans les cellules tumorales humaines A549 (résultats non publiés) et dans des cellules NIH-3T3 transformées par H-Ras [Mazieres et al., 2005]. La protéine RhoB affecte également la réponse transcriptionnelle au TGFβ et le pouvoir anti-