a Récepteur de type I
L’invalidation des gènes codant pour certains acteurs de la voie de signalisation des membres du TGF-β peut également être délétère pour la spécification, la prolifération et la survie des CGP (Saitou and Yamaji 2012).
Ligands Lignées KO (-/-) Phénotype général Fonction reproductrice femelle Références TGF-β1 Mort embryonnaire Pas de données Pas de données (Memon, Anway et al. 2008)
TGF-β2 Mort périnatale Pas de données
Augmentation des CGP, activation du pool de follicules primordiaux
(Memon, Anway et al. 2008)
TGF-β3 Mort périnatale Pas de données Pas de données (Memon, Anway et al. 2008)
BMP2 Mort embryonnaire Malformation de l'amnion/chorion Peu de CGP (Zhang and Bradley 1996)
BMP3 Viable Augmentation de la densité osseuse Pas de défaut, fertile (Daluiski, Engstrand et al. 2001)
BMP3b
GDF10 Viable
Mauvaise régulation de la différenciation
ostéoblastique Pas de défaut, fertile (Zhao, Lawler et al. 1999)
BMP4
BMP2b Mort embryonnaire Pas de formation du mésoderme Pas de CGP
(Lawson, Dunn et al. 1999), (Winnier, Blessing et al. 1995), (Dunn, Winnier et al. 1997)
BMP5 Mort embryonnaire Pas de formation du mésoderme Pas de données (Pfendler, Yoon et al. 2000)
BMP6 Viable Dysfonctionnement des ostéoblastes Peu d'ovocytes ovulés,
hypofertile (Sugiura, Su et al. 2010)
BMP7/OP1 Mort périnatale Défauts au niveau des yeux, des reins et des os Pas de données (Jena, Martin-Seisdedos et al. 1997)
BMP8a Viable Développement normal Fertile (Zhao, Liaw et al. 1998)
BMP8b Létal (selon fond
génétique)
Problème de développement embryonnaire
(allantoïde) Pas ou peu de CGP (Ying, Liu et al. 2000)
BMP9
GDF2 Viable
Malformation artério-veineuse et squelettique,
problème de vascularisation de la rétine Pas de données (Ricard, Ciais et al. 2012)
BMP10 Mort embryonnaire Dysgénésie cardiaque Pas de données (Chen, Shi et al. 2004)
BMP11
GDF11 Mort néonatale
Anomalies : squelette, rein, estomac, rétine, rate,
pancréas... Pas de données (McPherron, Lawler et al. 1999)
BMP12 GDF7
Mort prématurée (selon
fond génétique) Hydrocéphalie, anomalies cérébrales diverses Pas de données (Lee, Mendelsohn et al. 1998)
BMP13/GDF6 Viable Nombreux défauts du squelette et du crâne Pas de données (Clendenning and Mortlock 2012)
BMP15/GDF9b Viable Défaut de la fonction reproductrice
Peu d'ovocytes ovulés, dysfonction du cumulus, hypofertile
(Yan, Wang et al. 2001)
BMP16/Nodal Mort embryonnaire Défaut de formation du mésoderme Pas de données (Lowe, Yamada et al. 2001)
GDF1 Mort périnatale Situs inversus, multiples défauts cardiaques,
cerveau, pancréas, rate… Pas de données
(Bengtsson, Epifantseva et al. 2008)
GDF3 Viable Protection contre l'obésité induite par un régime
riche en lipides Fertilité normale (Shen, Huang et al. 2009)
GDF5/CDMP1 Pas de lignée KO X X x
GDF8
myostatine Viable Hyperplasie et hypertrophie des muscles striés Pas de données (McPherron, Lawler et al. 1997)
GDF9 Viable Infertilité femelle Folliculogenèse bloquée au stade
primaire, infertile (Dong, Albertini et al. 1996)
GDF15/MIC-1 Viable Augmentation des adipocytes et prise de poids Pas de données (Tsai, Macia et al. 2013)
GDNF Viable Agénésie ou dysgénésie rénale Pas de données (Pichel, Shen et al. 1996)
Inhibin α Viable Infertilité femelle Tumeur de la granulosa (Matzuk, Finegold et al. 1992)
Inhibine
Activine βA Mort néonatale
Absence de vibrisse et défauts des incisives
basses et du palais Pas de données (Matzuk, Kumar et al. 1995)
Inhibine
Activine βB Viable Pas de paupières Problème de lactation, fertile (Vassalli, Matzuk et al. 1994) Inhibine
Activine βC Viable Pas d'anomalies apparentes
Pas d'anomalies apparentes,
fertile (Lau, Kumar et al. 2000)
Inhibine
Activine βE Viable Pas d'anomalies apparentes
Pas d'anomalies apparentes,
fertile (Lau, Kumar et al. 2000)
Lefty1 Mort périnatale Multiples défauts de positionnement
gauche-droite des viscères Pas de données (Meno, Shimono et al. 1998)
Lefty2 Mort embryonnaire Défaut de mise en place des axes Pas de données (Meno, Gritsman et al. 1999)
Neurturine Viable Anomalies du système parasympathique Fertilité normale (Heuckeroth, Enomoto et al. 1999)
Persephine Viable Sensible à l'ischémie cérébrale Fertilité normale (Tomac, Agulnick et al. 2002)
Artemine Viable Anomalies du système parasympathique Pas de données (Honma, Araki et al. 2002)
AMH/MIS Viable Hypofertilité femelle Folliculogenèse accélérée, fertile
(Durlinger, Kramer et al. 1999) (Durlinger, Gruijters et al. 2001)
Les souris KO pour Acvr1, qui code pour le récepteur de type I des BMPs ActR-IA (ALK2), meurent précocement pendant la vie embryonnaire du fait d’anomalies de mise en place de l’endoderme vicéral (Gu, Reynolds et al. 1999 ; Mishina, Crombie et al. 1999) (tableau 6). Les embryons Acvr1 KO présentent un déficit de CGP et les souris hétérozygotes en ont un nombre réduit (de Sousa Lopes, Roelen et al. 2004). Le phénotype de ces souris étant similaire à celui des souris Bmp4 KO, les auteurs ont déduit que BMP4 transduisait son signal via le récepteur de type I ActR-IA dans l’endoderme pour induire la formation des CGP. De plus, l’expression d’une forme constitutivement active du récepteur ActR-IA chez les souris KO pour Bmp4 permet le « sauvetage phénotypique » de ces souris (de Sousa Lopes, Roelen et al. 2004).
b Les protéines Smad
La génération de souris KO pour les différents gènes Smad a permis de mettre en évidence le rôle de ces protéines sur le développement de CGP (tableau 6).
Les souris KO pour Smad1 meurent pendant la vie embryonnaire entre 10.5 et 11.5 jpc. Ces souris ne présentent que peu de CGP (Tremblay, Dunn et al. 2001). Smad1 étant exprimé tôt pendant l’embryogenèse et son expression cessant après 7.5 jpc, cette protéine aurait plutôt un rôle dans la spécification de CGP. De plus, la différenciation des CGP à partir de l’épiblaste en culture requiert une activation de Smad1 par BMP4 (Hayashi, Kobayashi et al. 2002). Les souris KO pour le gène Smad5 présentent un phénotype similaire. Elles meurent pendant la vie embryonnaire entre 9.5 et 11.5 jpc (Chang, Huylebroeck et al. 1999) et les embryons KO ne possèdent que très peu de CGP. Chez certaines souris KO Smad5, les CGP présentes peuvent être mal localisées suggérant un rôle de Smad5 dans l’adressage des CGP à la crête génitale (Chang and Matzuk 2001). Les souris KO pour le gène Smad4 meurent précocement d’un défaut de gastrulation entre 6.5 et 8.5 jpc (Sirard, de la Pompa et al. 1998) (Yang, Li et al. 1998). Comme pour les souris précédemment décrites dans ce paragraphe elles sont dépourvues de CGP.
L’ensemble de ces études montre l’importance de la signalisation des membres de la famille du TGF-β pour le développement, la prolifération et le maintien de CGP dans la mise en place d’une fonction reproductrice normale.
Récepteurs
de type II Lignées KO (-/-) Phénotype général
Fonction reproductrice
femelle Références TβR-II Mort embryonnaire pas de formation du sac vitellin Pas de données (Oshima, Oshima et al. 1996)
ActR-IIA Mort périnatale(25%) Infertilité femelle Supression de la FSH (Matzuk, Kumar et al. 1995)
ActR-IIB Mort périnatale Asymétrie latérale : problème
cardiaque Pas de données (Oh and Li 1997)
BMPR-II Mort embryonnaire Pas de formation du mésoderme Pas de données (Beppu, Kawabata et al. 2000)
AMHR-II Viable Hypofertilité femelle Folliculogenèse accélérée,
fertile (Mishina, Rey et al. 1996)
Récepteurs
de type I Lignées KO (-/-) Phénotype général
Fonction reproductrice
femelle Références ActR-l1
(ALK1) Mort embryonnaire
Problème vasculaire : fusion des veines
et des artères Pas de données (Urness, Sorensen et al. 2000)
ActR-IA
(ALK2) Mort embryonnaire Pas de formation du mésoderme Pas de CGP
(Gu, Reynolds et al. 1999; de Sousa Lopes, Roelen et al. 2004) (Mishina, Crombie et al. 1999)
BMPR-IA
(ALK3) Mort embryonnaire Pas de formation du mésoderme Pas de données (Mishina, Suzuki et al. 1995) ActR-IB
(ALK4) Mort embryonnaire
Désoragnisation de l'épiblaste et de
l'ectoderme extra-embryonnaire Pas de données (Gu, Nomura et al. 1998)
TβR-I
(ALK5) Mort embryonnaire
Pas de formation du sac vitellin ni du
placenta Pas de données (Larsson, Goumans et al. 2001)
BMPR-IB
(ALK6) Viable Brachydactilie, défaut de la rétine
Problème d'expansion du cumulus, cycles oestriens irréguliers, fertile
(Yi, Daluiski et al. 2000) (Yi, LaPolt et al. 2001)
ActR-IC
(ALK7) Viable Pas d'anomalies détectées Pas de données
(Jornvall, Reissmann et al. 2004)
Smad Lignées KO (-/-) Phénotype général Fonction reproductrice
femelle Références Smad1 Mort embryonnaire Problème de connexion au placenta Peu de CGP (Tremblay, Dunn et al. 2001)
Smad2 Mort embryonnaire Pas de gastrulation et de formation du
mésoderme Pas de données
(Nomura and Li 1998) (Waldrip, Bikoff et al. 1998)
Smad3 Viable Défaut de réponse immunitaire Hypofertile : problème de
développement folliculaire (Tomic, Brodie et al. 2002)
Smad4 Mort embryonnaire Endoderme viscéraledéfectueux Pas de CGP (Sirard, de la Pompa et al. 1998) (Yang, Li et al. 1998)
Smad5 Mort embryonnaire Défauts au niveau du cerveau, du cœur
et des intestins peu de CGP
(Chang and Matzuk 2001) (Chang, Huylebroeck et al. 1999)
Smad6 Mort post-natale
(majorité) Problèmes cardiaques Pas de données (Galvin, Donovan et al. 2000)
Smad7 Mort embryonnaire
(partielle)
Défaut de réponse immunitaire et de
développement du cœur Portées plus petites
(Li, Rosendahl et al. 2006) (Chen, Chen et al. 2009)
Smad8
(Smad9) Viable Défaut de remodelage vasculaire Pas de défaut, fertile
(Pangas, Li et al. 2008) (Arnold, Maretto et al. 2006)
Tableau 6 : Les différentes lignées KO des acteurs de la voie de signalisation de la famille du TGF-β: rôles dans la fonction reproductive femelle