a Formation et développement des follicules
GDF9 (Growth and differenciation factor-9) est un facteur produit par les follicules primaires qui pourrait avoir un rôle dans le recrutement des follicules primordiaux. En effet, des ovaires de rats immatures traités 10 jours au GDF9 présentent une diminution de la réserve de follicules primordiaux et un accroissement des follicules primaires et préantraux en comparaison à des ovaires non traités (Enqvist, Ignatius et al. 1992). De plus, la folliculogenèse chez les souris KO pour le Gdf9 est arrêtée au stade follicule primaire (Dong, Albertini et al. 1996).
L’ovocyte présent dans les follicules primaires de ces souris, quand il ne dégénère pas, présente une compétence méiotique limitée et une mauvaise répartition des organelles. Ceci indique que GDF9 est essentiel au maintien et à la différenciation du follicule primaire vers des stades plus avancés. BMP15, aussi appelé GDF9b du fait de sa forte homologie avec GDF9, joue un rôle dans la fonction reproductrice femelle. Les souris KO pour ce facteur ne présentent qu’une atteinte minime de leur fonction reproductrice. Le nombre de petits par portée est légèrement diminué en raison de problèmes d’ovulation (Yan, Wang et al. 2001). En revanche, les brebis invalidées pour ce gène sont stériles avec une folliculogenèse arrêtée au stade primaire (Galloway, McNatty et al. 2000).
BMP4 et BMP7 sont également impliqués dans la transition follicule primordial-follicule primaire. En 2001, une étude a montré qu’une injection de BMP7 dans la bourse ovarienne de rat de 28 jours stimulait la conversion des follicules primordiaux en follicules primaires (Lee, Otsuka et al. 2001).
Des ovaires de rat de 4 jours, (essentiellement composés de follicules primordiaux et de quelques follicules primaires) cultivés en présence de BMP4, présentent un accroissement du nombre de petits follicules en croissance et une diminution du nombre de follicules primordiaux (Nilsson and Skinner 2003).
Les souris KO pour les différentes isoformes du Tgfβ ou KO pour le Tgfβr2 meurent prématurément pendant l’embryogenèse ou en période périnatale ce qui empêche de déterminer le rôle précis de ces facteurs sur la folliculogenèse. Cependant, il a été montré in vitro que le TGF-β stimulait la croissance des follicules préantraux chez la souris (Liu, Andoh et al. 1999).
L’hormone anti-Müllerienne est également un membre de la famille du TGF-β impliqué dans la régulation de la folliculogenèse. Les rôles de cette hormone seront développés ultérieurement (page 107).
b Le système inhibine-activine
Les inhibines et activines sont des glycoprotéines dimériques qui sont définies par leur action principale sur les cellules gonadotropes hypophysaires. Les activines stimulent la sécrétion de FSH et les inhibines la répriment. Elles appartiennent à la famille du TGF-β du fait de leur homologie structurale avec les membres de cette famille.
Figure 19 : Structures des inhibines et activines. L’inhibine A est composée d’une sous-unité α et d’une sous-unité βA. L’inhibine B est composée de la même sous-unité α et d’une sous-unité βB. Les activines sont constituées des mêmes sous-unités βA etβB que les inhibines. Les différentes associations de ces deux sous-unités β vont permettre la formation de l’activine A (deux sous-sous-unités βA), de l’activine B (deux sous-unités βB) et de l’activine AB (une sous-unité βA et une sous-unité βB) (Knight and Glister 2001).
Les inhibines A et B sont des hétérodimères peptidiques constituées de 2 sous-unités liées par des ponts-disulfures : une unité α et une unité β (Knight and Glister 2001). La sous-unité α est commune aux deux inhibines alors qu’il existe deux types de sous-sous-unité β. L’inhibine A est constituée d’une sous-unité α et d’une sous-unité βA et l’inhibine B est constituée de la même sous-unité α et d’une sous-unité βB. Les activines sont des homodimères de sous-unités β. L’activine A est formée et deux sous-unités βA, l’activine B de deux sous-unités βB et l’activine AB d’une sous-unité βA et d’une sous-unité βB (figure 19).
L’activine se lie à un récepteur serine/thréonine kinase de type II (ActR-IIB) qui se lie et phosphoryle un récepteur de type I (ALK4). L’activation des récepteurs enclenche la cascade de phosphorylation des Smad2/3 intracellulaires. Les Smad subissent une translocation nucléaire et agissent au niveau de gènes cibles. En ce qui concerne l’inhibine, on ne connait toujours pas son récepteur spécifique.
L’hypothèse admise est que l’inhibine se fixe au récepteur de type II de l’activine empêchant celle-ci de se lier et de former un complexe actif avec le récepteur de type I (Lebrun and Vale 1997). Les inhibines sont capables de se lier au récepteur de type II uniquement lorsqu’une autre molécule membranaire est présente, le betaglycan (Knight, Satchell et al. 2012).
Les cellules de la granulosa sont les principales cellules productrices d’inhibine et d’activine dans l’ovaire. Les cellules germinales et somatiques (granulosa, thèque et cellules lutéales) expriment les récepteurs nécessaires à la transduction du signal de ces protéines. Au cours de la folliculogenèse, l’expression des différentes sous-unités de l’inhibine et de l’activine varie (figure 20) expliquant leurs différents rôles sur la fonction ovarienne (Knight, Satchell et al. 2012).
L’inhibine et l’activine ont une action paracrine ovarienne et une action endocrine au niveau de l’antéhypophyse où elles vont agir sur les cellules gonadotropes. Au cours du cycle menstruel, l’inhibine B est produite pendant la phase folliculaire et l’inhibine A prend le relais en phase lutéale. L'action frénatrice de l'inhibine B sur la sécrétion de FSH est connue (McLachlan, Robertson et al. 1987). Au milieu de la phase folliculaire les taux d'inhibine B atteignent un point culminant et les taux de FSH commencent à baisser. Le rôle frénateur de l'inhibine A est moins bien démontré dans les situations physiologiques.
Figure 20 : Expression des inhibines et activines au cours de la folliculogenèse. Les
différentes sous-unités des inhibines et activines sont exprimées différentiellement en fonction du stade folliculaire. Les types cellulaires sont indiqués entre parenthèses CG: cellules de la granulosa, CT: cellules de la thèque, CL: cellules lutéales. Les flèches pleines indiquent une expression constante et les flèches en pointillés représentent une diminution d’expression (Knight, Satchell et al. 2012).
Le rôle des activines a été plus amplement décrit. Son rôle le plus connu est celui sur l’augmentation de la production de FSH. Dans le follicule préantral et antral, l’activine stimule la croissance des CG et l’expression du récepteur à la FSH. L’activine aide également à la maturation et au développement de l’ovocyte. C’est une régulation fine des niveaux d’inhibine et d’activine dans l’ovaire qui va permettre un bon développement folliculaire pouvant aboutir à l’ovulation d’un ovocyte compétent.