Virus influenza :

1. Agent causal :

1.1. Structure virale :

Ils appartiennent à la famille des Orthomyxoviridae, ce sont des virus enveloppés à ARN monocaténaire segmenté. Les types des influenza virus sont au nombre de 3 : Virus influenza A, B et C. Le virus influenza A présente un potentiel épidémique plus élevé chez les animaux, spécialement chez les mammifères et les oiseaux qui sont leurs hôtes habituels. Le virus influenza B est responsable des grippes saisonnières tandis que le C est généralement bénin [9].

Le génome viral des virus influenza est constitué de huit fragments d’ARN différents. Ces ARN sont de polarité négative. Leur transcription et leur réplication sont effectuées par des ARN polymérases ARN dépendantes, codées par le génome viral. La structure des virus influenza type A est composé de : [10]

 La surface est constituée d’une enveloppe lipidique dans laquelle sont fixées 2 types de glycoprotéines, l’hémagglutinine (HA) et la neuraminidase (NA). Actuellement, il existe 18 sous-types d’HA, notés de H1 à H18 et 11 sous-types de NA, notés de N1 à N11. [9]

 Le rôle de l’hémagglutinine (HA) est la fixation du virus sur des récepteurs présents au niveau des cellules des espèces humaines et animales, ce qui permet l’endocytose du virus. Ces récepteurs sont

Le transfert de l’ARN du noyau vers le cytoplasme se fait par le biais de la protéine de matrice (M1) et la protéine d’exportation nucléaire (NEP ou NS2), ce qui permet la formation des nouveaux virions au niveau de la membrane plasmatique. Le degré de variabilité est augmenté en cas d’infection d’une même cellule par des virus grippaux différents, cela est dû à la fragmentation du génome et la redistribution aléatoire de ces fragments dans les particules virales produites, ce qui conduit à des échanges génétiques de grande ampleur par réassortiment, et ensuite donnant naissance à des virus recombinants ayant des propriétés très différentes de celles des virus parentaux. La transcription et la réplication de l’ARN se fait par l’association de ribonucléoprotéines (RNPs) au complexe polymérase (PB1, PB2 et PA) et à la nucléoprotéine (NP). [11]

Figure 5 : Schéma représantant le virus influenza A (HA : hémagglutinine ; NA : neuraminidase ; M : protéine de matrice ; NS : protéine non structurale ; NP : nucléprotéine ;

PB : protéine basique ; PA : protéine acide ; RNA : acide ribonucléique)

La nomenclature utilisée pour nommer les virus influenza est [9] :  Type du virus (A, B ou C),

 Lieu d’isolement de la souche,

 Numéro d’enregistrement de la souche,  Année d’isolement.

 Sous-type viral.

Figure 6 : Nomenclature des virus influenza [9]

1.2. Propriétés antigéniques :

La survenue des épidémies grippales est principalement causée par glycoprotéines de surface HA et NA. De nouvelles souches virales sont formés suite à leurs variations. Il existe deux types de variations antigéniques : les cassures (« shift ») et les dérives (« drift »). L’échappement au système immunitaire de l’hôte est dû aux changements au niveau des glycoprotéines de surface des virus influenza. [12]

multipliant dans l’organisme infecté. Cette variation est responsable des formes épidémiques des virus influenza. Il peut s’agir dans un deuxième cas d’un changement plus complet de la protéine HA, nommé « cassure », qui correspond à un remplacement d’un virus par un tout différent autre virus qui a de nouveaux caractères immunologiques. En général, ces nouveaux virus sont responsables d’une pandémie [9]

DERIVE/GLISSEMENT

« drift » ^{CASSURE/SAUT « shift »}

Types viraux concernés

A, B, C A

Mécanismes Mutations ponctuelles Réassortiment des virus

influenza humains et animaux chez le porc, transmission directe des virus animaux à l’homme Modification antigénique Mineure Majeure Conséquences taxonomiques Emergence de nouveaux variants

Emergence de nouveaux sous-types

Conséquences immunitaires

Immunité croisée partielle entre 2 variants consécutifs

Absence d’immunité croisée entre 2 sous-types influenza A Conséquences

épidémiologiques

Epidémies limitées tous les 1 à 2 ans

Pandémie, tous les 10 à 30 ans Conséquences

vaccinales

Vaccin peut être encore valide

Péremption du vaccin

Tableau 4 : Dérive et cassure antigénique des virus influenza [13]

1.3. Ecologie des virus influenza :

En effet, le virus contient des gènes de plusieurs virus connus d’origines aviaire, porcine et humaine. Les virus influenza de type A infectent de nombreuses espèces animales ainsi que l’homme. Les oiseaux aquatiques sauvages sont la source du plus grand nombre de sous-types viraux influenza A (18 sous-types HA et 11 sous-types NA). Ils sont ainsi considérés comme le

Des études sur l’écologie de ces virus renforcent l’hypothèse que tous les virus grippaux rencontrés chez les mammifères dérivent d’un réservoir aviaire. Les virus grippaux se répliquent chez les oiseaux dans les cellules du tractus digestif entraînant ainsi le rejet d’une très grande quantité de virus dans le milieu extérieur et en particulier dans les étendues d’eau où ces oiseaux vivent, les virus étant particulièrement résistants dans l’eau. La transmission se fait ensuite vers les mammifères (chevaux, porcs, hommes) par voie respiratoire. [14]

Deux structures sont impliquées dans le mécanisme d’attachement des virus influenza : le site de liaison au récepteur présent sur l’HA et le récepteur spécifique présent à la surface de la cellule-hôte [14]. Les virus aviaires se lient aux récepteurs avec une liaison de l’acide sialique au galactose, présent sur les cellules intestinales aviaires. Chez l’homme, les virus se lient aux récepteurs présents sur les cellules des épithéliums respiratoires. [15]

Le porc est considéré comme un bon réservoir pour les virus influenza. En effet, il possède à la fois les récepteurs cellulaires pour les virus aviaires et pour les virus humains au niveau respiratoire. Il facilite ainsi les recombinaisons par échanges de segments génomiques entre les différentes souches virales influenza de type A. [16]

2. Epidémiologie :

L’épidémiologie des virus influenza est difficile à évaluer par l’importance des formes asymptomatiques. Les virus influenza sont responsable de la grippe et ils se manifestent classiquement sous 3 formes : [9]

 Epidémique : présence de nombreux cas, se propageant rapidement dans une région,

 Sporadique : présence de quelques cas dans la population générale,  Pandémique : propagation rapide de l’infection à l’ensemble de la

planète.

2.1. Epidémiologie globale :

La première référence à une épidémie virale d’une maladie respiratoire aigüe, supposé « grippe » date d’il y a plus de 2000 ans. Depuis, de nombreux épisodes d’épidémies et pandémies ont été décrits. Le virus de la grippe de type A a été isolé chez le porc en 1930 aux Etats-Unis puis chez l’humain en 1933 en Grande Bretagne. Le XXème siècle a connu de nombreuses épidémies grippales mais a été marqué par trois pandémies liées à des grippes A. L’histoire du virus H1N1 commence en 1918, avec son apparition simultanée chez l’homme et le porc. [17]

Dans les zones à climat tempéré, la grippe saisonnière se manifeste classiquement par des épidémies annuelles hivernales de novembre à mars. Par contre, elle circule toute l’année avec des pics survenant lors de la saison des pluies, dans les régions tropicales. Il est estimé que plus de 3 millions de cas graves sont causé par les épidémies annuelles de grippe et 250 000 à 500 000 morts chaque année dans le monde. Les enfants de moins de 5 ans et les personnes âgées de plus de 65 ans sont les plus touchés. Chez les enfants hospitalisés pour infections respiratoires, les virus influenza sont responsables d’environ un tiers des cas (33 %), un taux comparable à celui du virus respiratoire syncytial (VRS, 33,9 %) et supérieur à celui du rhinovirus (20,8 %). L’épidémie associe généralement un virus de type B et 2 virus influenza de type A. Les infections dû au virus influenza A sont les plus fréquentes à un taux de 76 % contre 24 % pour le virus influenza B. [9]

2.2. Le virus H1N1 pandémique :

Le virus responsable de la nouvelle grippe pandémique A(H1N1)2009, possède un nom scientifique plus précis, indiquant la date et le lieu de son apparition : A/California/04/2009 "H1N1". La particularité de ce nouveau virus par rapport à la définition classique des virus pandémique est que sa virulence était moins préoccupante et son HA était insuffisamment divergente. [18] La variation antigénique était plutôt un « pseudo-shift » qu’une cassure antigénique. L’hémagglutinine de ce nouveau virus était semblable à celle du virus de 1918 (« grippe espagnole »). Ainsi, la plupart des personnes nées avant 1957 ont déjà été en contact avec des souches proches du virus H1N1 actuel. [19] On ne peut pas parler non plus de dérive antigénique puisqu’il n’évolue pas directement du virus H1N1 saisonnier d’origine humaine qui circule depuis 1977. [20]

Contrairement aux autres virus pandémiques de sous-type H1N1 de 1918 et de 1977, le virus A(H1N1)2009 ne contient pas le marqueur pathogénique PB1-F2, ce qui explique sa présentation clinique modérée. [18] Sa multiplication dans les cellules humaines pulmonaires est plus efficace que celle des virus saisonniers. L’analyse génétique des séquences de l’HA1 a montré la présence d’une mutation dite Asp222Gly (ou D222G). Cette mutation favorise l’atteinte des voies respiratoires inférieures par liaison aux acides sialiques α2,3, modifiant ainsi le tropisme viral. Cette mutation survient de manière sporadique

Le 11 juin 2009, l’OMS a relevé le niveau d’alerte à la pandémie de la phase 5 à la phase 6, signifiant qu’une pandémie de grippe est en cours, la première depuis 41 ans. La phase 6 se caractérise par une transmission interhumaine soutenue, imputable à des flambées au niveau communautaire dans au moins 2 régions de l’OMS et au moins 1 pays dans chacune de ces régions.

3. Clinique : la grippe

La principale forme clinique des virus influenza est la grippe. La période d’incubation courte de 1 à 3 jours. La majorité des patients présentent une forme bénigne caractérisée par un syndrome grippal. Les deux signes cliniques les plus constants sont la fièvre et la toux. La grippe débute typiquement par l’apparition brutale d’une forte fièvre, et de signes généraux de type : céphalées, frissons, rhinite, myalgies, toux sèche, maux de gorge. La fièvre peut baisser transitoirement puis remonter formant un « V grippal ». La contagiosité est présente 24 heures avant l’apparition des premiers signes cliniques et dure 5 à 7 jours. Les microgouttelettes excrétées par les sujets contaminés sont les principales sources de contamination. Chez les enfants de moins de 5 ans et les personnes âgées de plus de 65 ans, le diagnostic est plus difficile, en raison d’une forme paucisymptomatique de la maladie et de la possibilité de présenter de manière plus fréquente des symptômes extra-respiratoires. [9]

Durant la période de pandémie grippale en 2009, la présentation clinique du nouveau virus A(H1N1)2009 était similaire à celle de la grippe saisonnière (période d’incubation, symptômes, complications) avec des symptômes extra-respiratoires plus importants (diarrhées, vomissements) dans 25 à 40 % des cas. [12]

Les complications les plus fréquentes sont les surinfections bactériennes respiratoires (sinusites, pneumonies, bronchites, otites, …), ou l’aggravation d’une maladie chronique préexistante. La pneumonie grippale primaire est une complication rare et de sombre pronostic, qui peut évoluer dans certains cas vers un tableau de « grippe maligne » avec un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA). [9]

4. Diagnostic biologique :

Dans l’immense majorité des cas, le diagnostic est probabiliste en cas de contexte épidémiologique compatible ou de contact avec un cas confirmé, associés aux signes cliniques (cf. Chapitre « clinique »). Cependant, les signes cliniques ne permettent pas de distinguer la grippe saisonnière des autres viroses respiratoires. Les manifestations biologiques observées n’ont également rien de spécifique. Il s’agit d’anomalies biologiques classiques au cours des syndromes grippaux : lymphopénie, thrombopénie, leucopénie, neutropénie, élévation des transaminases sériques, des lactates déshydrogénases, de la créatine kinase et créatinine, et une acidose métabolique.

Plusieurs méthodes de diagnostic sont disponibles avec des sensibilités, des spécificités variables et des conditions de réalisation.

De façon générale, le diagnostic d’une infection virale repose sur le diagnostic direct qui permet de mettre en évidence le virus (microscopie électronique, culture cellulaire) ou un de ses constituants (antigènes viraux, ARN viral) et le diagnostic sérologique réalisé sur une paire de sérums prélevés à deux semaines d’intervalle. Ce dernier permet d’objectiver, dans le cadre d’une infection actuelle, la présence d’IgM spécifiques ou une ascension

En période pandémique, lorsque la circulation du virus dans la communauté est active et en raison du nombre important de prélèvements à traiter, la stratégie du diagnostic au laboratoire doit tenir compte de l’utilisation conjointe des TDR et de la RT-PCR en temps réel. Un résultat négatif par un TDR justifie obligatoirement le recours à un test moléculaire pour confirmer ou infirmer l’infection

Dans le cadre de la grippe A(H1N1)2009, la confirmation virologique d’un cas d’infection est définie chez un individu par la positivité des tests de laboratoire suivants : RT-PCR et /ou Culture virale et /ou quadruplement du taux d'anticorps sur deux sérums prélevés à 15 jours d'intervalle.