Vers une capsule électroactive pour la reconnaissance moléculaire

Un aspect particulier de la reconnaissance moléculaire concerne l’encapsulation, qui consiste à séparer et à isoler totalement un substrat de son environnement par complexation dans un récepteur. Différents types de structures supramoléculaires ont permis l’accès à des cavités fermées pour l’encapsulation d’un invité (Figure 3-26).69 Parmi ces structures, l’équipe de Ferrand et Huc a préparé plusieurs générations de récepteurs hélicoïdaux à base de foldamères type oligoamide, pour l’encapsulation sélective de molécules polaires.70

Figure 3-26. Représentation schématique du processus d’encapsulation et relargage d’une molécule invitée par une capsule hélicoïdale.71

Ainsi, la capsule III-25 (Figure 3-27)⁷¹ a démontré de bonnes propriétés d’encapsulation de l’acide tartrique, avec une bonne diastéréosélectivité dans les solvants organiques. La structure de cette capsule est modulaire et chaque unité la constituant a un rôle précis. Le motif

pyr-pyz-pyr linéaire est introduit afin de générer une cavité suffisamment grande pour accueillir l’acide tartrique comme substrat. Les trimères de quinoline à chaque extrémité (Q3) agissent comme des bouchons capables de fermer la cavité de la capsule. Les monomères naphtyridine (N) et pyridine (P) jouent un rôle essentiel dans le processus de reconnaissance de l’acide tartrique, puisqu’ils interagissent respectivement par liaisons hydrogène avec les fonctions acide carboxylique et alcool de l’invité.

69 Hof, F.; Craig, S. L.; Nuckolls, C.; Jr, J. R., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1488.

70 Ferrand, Y.; Huc, I., Acc. Chem. Res. 2018, 51, 970.

71 Ferrand, Y.; Kendhale, A. M.; Kauffmann, B.; Grélard, A.; Marie, C.; Blot, V.; Pipelier, M.; Dubreuil, D.; Huc, I., J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 7858.

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Figure 3-27. A) Structure de la capsule III-25 et abréviations utilisées pour les monomères. B) Spectres RMN1H de

III-25 (2 mM, CDCl3/DMSO-d6 99/1 (v/v), 298 K, 300 MHz) en absence et en présence d’acide D/L-tartrique. C) Structure cristallographique de la capsule contenant l’acide tartrique.71

Le dosage de la capsule III-25 par un mélange racémique d’acide D/L-tartrique a été suivi par spectroscopie RMN ¹H et démontre le caractère lent de l’équilibre à l’échelle de temps de la RMN.⁷¹ La saturation est atteinte dès l’ajout d’un équivalent d’invité, suggérant une forte constante d’association. Dans le mélange CDCl3/DMSO (1%), cette constante est effectivement trop élevée pour être déterminée par spectroscopie RMN mais est de l’ordre de 5300 dans un mélange de solvants plus compétiteur CDCl3/DMSO (10%).

E.2. Concept et synthèse

Dans le cadre d’une collaboration avec le Dr Yann Ferrand, nous avons décidé de créer une version électroactive de cette capsule, en y greffant des unités électroactives TTF. L’objectif est d’évaluer la capacité d’un tel assemblage à permettre le suivi du processus d’encapsulation en électrochimie et plus globalement d’accéder à une nouvelle famille de foldamères électrocommutables pour en étendre les études.

La structure envisagée correspond à la capsule TTF-Q4-P-N2-pyr-pyz-pyr-N2-P-Q4-TTF

III-31, porteuse à ses deux extrémités d’une unité TTF, et dont le schéma rétrosynthétique est présenté ci-après.

Chapitre 3. Foldamères -Fonctionnels Électroactifs

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Schéma 3-23. Rétrosynthèse de la capsule III-31.

Compte tenu de l’incertitude liée au couplage direct d’un précurseur TTF sur la capsule, la préparation du précurseur TTF-Q-COOH (III-30) est apparue pertinente. En effet, les réactions de couplage entre carboxyquinoline et aminoquinoline via la formation d’un chlorure d’acide ne posent pas de problème en général. Le schéma suivant décrit les synthèses de l’intermédiaire TTF-Q-COOH (III-30) et de la capsule III-31.

Schéma 3-24. Voie de synthèse des molécules TTF-Q (III-30) et la capsule III-31.

Après réduction pallado-catalysée de la nitroquinoline III-27 (fournie par le Dr Y. Ferrand), en aminoquinoline III-28 en présence de dihydrogène,72 une réaction de couplage est réalisée entre TTF-COCl (préparé selon la méthode décrite dans le Schéma 3-12) et l’amine

III-28. La fonction ester de la molécule TTF-Q-CO2Me (III-29) résultante subit une réaction

Vers une capsule électroactive pour la reconnaissance moléculaire

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de saponification pour donner l’acide carboxylique III-30 après traitement acide. La capsule

III-31 est finalement synthétisée avec un rendement de 81 %, via la formation d’un chlorure d’acide en présence du réactif de Ghosez et une double réaction d’addition-élimination impliquant la capsule III-26. Le chloroforme est employé pour assurer une bonne solubilité des produits engagés, dans des conditions anhydres et un large excès d’acide III-30 pour limiter la formation du mono-adduit.

E.3. Structure cristallographique de la capsule électroactive III-31 III-25

III-31

Figure 3-28. Structures cristallographiques des capsules III-2573 et 31 et mode d’empilement du composé

III-31 (les chaines alkoxy sont omises).

Des monocristaux de la capsule III-31 ont été obtenus par évaporation lente à partir d’un mélange DCM/MeOH et sa structure à l’état solide a été résolue. La structure cristallographique montre une conformation hélicoïdale similaire à celle de la capsule III-25 décrite dans la littérature (Figure 3-28).73 L’élongation résultant de l’introduction de deux unités quinoline supplémentaires n’affecte pas la forme de la cavité ni la conformation hélicoïdale. Ces unités

73 Ferrand, Y.; Chandramouli, N.; Kendhale, A. M.; Aube, C.; Kauffmann, B.; Grélard, A.; Laguerre, M.; Dubreuil, D.; Huc, I., J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 11282.

Chapitre 3. Foldamères -Fonctionnels Électroactifs

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quinoline terminales sont d’ailleurs impliquées dans des interactions intermoléculaires de type  (dQ-Q ≈ 3,4 Å). De plus, des interactions soufre-soufre interviennent entre unités TTF de molécules adjacentes, avec des distances de l’ordre de 3,7 Å. Enfin, on notera que les unités électroactives sont orientées vers l’extérieur de la capsule.

E.4. Encapsulation de l’acide tartrique dans la capsule III-31

Le spectre RMN ¹H de la capsule III-31 a été enregistré en présence d’un équivalent d’acide L-tartrique dans un mélange de CDCl3/DMSO 9/1 (Figure 3-29). Comme attendu, les signaux de la capsule III-31 disparaissent au bénéfice de nouveaux signaux, propres au complexe, indiquant un échange lent à l’échelle de temps de la RMN. L’encapsulation de l’acide tartrique est notamment confirmée par le déblindage important du signal associé à ses fonctions acide carboxylique (CO₂H = 13,73 ppm).

Figure 3-29. Spectres RMN 1H de la capsule III-31 (C = 1 mmol.L-1,CDCl3) après ajout d’un équivalent d'acide L-tartrique (C = 0.1 mol.L-1, vajouté = 5 µL, DMSO-d6). 298 K, 300 MHz.

Compte tenu de nos objectifs, ce phénomène d’encapsulation a ensuite été étudié par voltammétrie cyclique. Le comportement électrochimique de III-31 montre les deux processus redox habituels du TTF, à E½¹ = 0,15 V et E½² = 0,62 V vs. Ag/AgNO3 dans le mélange DCM/ACN 1/1 (Figure 3-30). Ces potentiels s’avèrent plus élevés que pour le foldamère J, (E½¹ = 0.13 V, E½² = 0.56 V), en cohérence avec l’effet électronique dû au substituant directement greffé au TTF (C=O pour III-31, CH2 pour J).

Immobilisation de foldamères électroactifs sur surface

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Figure 3-30. Voltampérogramme cyclique de la capsule III-31 (C = 2.10-4 M, DCM/ACN 1/1, 0.1 M Bu4NPF6.Pt, v = 100m V.s-1, Ag/AgNO3).

Une première étude de reconnaissance de l’acide tartrique, dissous dans du DMSO et ajouté à une solution de capsule dans un mélange DCM/ACN (1/1 v/v), n’a pu aboutir, les potentiels d’oxydation de la capsule étant fortement affectés par l’introduction du DMSO (Annexe 13). Afin de s’affranchir des effets de solvants, un mélange permettant la solubilisation de la capsule, de l’acide tartrique et de leur complexe a été sélectionné ; il s’agit d’un mélange dichlorométhane / acétonitrile / DMSO (47,5/47,5/5). Dans ces conditions, aucun changement significatif n’a pu être observé dans le voltammogramme de III-31 en présence de quantités croissantes d’acide tartrique (Annexe 13).

Cette absence de réponse électrochimique, malgré un processus d’encapsulation vérifié, est vraisemblablement imputable au manque de communication entre cavité et motifs électroactifs, qui résulte de la présence des quatre unités quinoline séparant ces sous-unités.

Au bilan, des unités électroactives TTF ont pu être greffées aux extrémités d’une capsule hélicoïdale conçue pour la reconnaissance sélective de l’acide tartrique. Si la capsule résultante conserve sa capacité à reconnaitre l’acide tartrique (RMN 1H), ce processus n’est pas détecté par voie électrochimique. Une alternative envisageable consisterait à introduire les unités TTF au plus proche de la cavité, en position latérale sur les unités naphtyridine (N).

F. Immobilisation de foldamères électroactifs sur surface