Les sous-unités NF-B

Comme décrit précédemment, il existe 5 sous-unités de NF-B : NF-κB1 (p105/50), RelA (p65) et c-Rel qui sont préférentiellement impliquées dans la voie canonique ; NF-κB2 (p100/52) et RelB préférentiellement impliquées dans la voie alterne.

Toutes ces sous-unités possèdent dans leur partie N-terminale un domaine RHD qui contribue à leur homo- ou hétérodimérisation ainsi qu’à leur liaison à l’Acide DésoxyriboNucléique (ADN). RelA, RelB et cRel ont également un domaine d’activation de la transcription (TAD) qui leur permet d’initier l’expression de leurs gènes cibles. NF-κB1 et NF-κB2 ne possédant pas ce domaine, il est proposé que ces sous-unités régulent négativement les gènes cibles de NF-κB lorsqu’elles ne sont pas liées à l’une des autres sous-unités ou à une autre protéine

capable de recruter des co-activateurs. Par ailleurs, la sous-unité RelB a également un

domaine LZ qui participe à la régulation de son activité transcriptionnelle. Enfin, comme les protéines IB, NF-B1 et NF-B2 possèdent un domaine avec des répétitions ankyrine qui leur confère leur activité inhibitrice. Cette partie est dégradée après ubiquitinylation

aboutissant à la production des sous-unités p50 et p52, respectivement, qui vont être capables de se lier à l’ADN (Hayden and Ghosh, 2008; Vallabhapurapu and Karin, 2009) (Figure 10). Ces différentes sous-unités ont donc la capacité de s’homo- ou s’hétérodimériser pour former des dimères de NF-B fonctionnel qui se fixent sur une séquence B consensus : 5’ GGGRNWYYCC 3’, où R est une purine, N est n’importe quelle base, W est une adénine ou une thymine et Y une pyrimidine. Le plus fréquemment il est observé une association de RelA ou cRel avec p50 et de NF-B2 avec RelB. Chaque dimère régule ainsi différents gènes par le recrutement de co-activateurs ou de co-represseurs. Leur activité peut être régulée par leur phosphorylation ou acétylation, régulant ainsi leur interaction avec les co-activateurs transcriptionnels ; ou par leur compétition avec d’autres protéines pour les mêmes co-activateurs. Ces dimères peuvent également s’auto-réguler en induisant la transcription des gènes codant pour les protéines IB ou d’autres membres de la voie situés en amont (Hayden and Ghosh, 2008; Vallabhapurapu and Karin, 2009).

Figure 10 : Représentation des différentes sous-unités de NF-B : NF-κB1 (p105/50), RelA (p65), c-Rel, NF-κB2 (p100/52) et RelB (Hayden and Ghosh, 2008). RHD : Domaine d’Homologie Rel ; TAD : Domaine d’Activation Transcriptionnelle ; LZ : (Leucine Zipper) : domaine de glissière à leucine ; DD : (Death domain) : domaine de mort. En rose figurent les répétitions ankyrine, en blanc les phosphorylations (P) et acétylations (Ac) activatrices et en rouge les phosphorylations et ubiquitinylations (Ub) inhibitrices. A droite est indiqué le nombre d’acides aminés de ces protéines chez l’homme.

Les rôles distincts mais aussi redondants des différentes sous-unités de NF-B ont été mis en évidence par l’analyse des souris déficientes pour une ou plusieurs d’entre elles. Les phénotypes de ces souris sont résumés dans le tableau 3.

Sous-unité(s)

inactivée(s) ^{Phénotype des souris Références}

RelA

Létalité embryonnaire (E15-16) due à l’apoptose des hépatocytes induite par le TNF, défaut d’activation des lymphocytes

Beg and Baltimore, 1996; Doi et al., 1999

cRel ^{Développement normal, défaut fonctionnel des}

lymphocytes T et B Köntgen et al., 1995; Gerondakis et al., 1996; Grigoriadis et al., 1996; Grumont et al., 1998 NF-B1

Développement normal, nombreux défauts

fonctionnels du système immunitaire,

susceptibilité à certaines infections

Sha et al., 1995; Snapper et al., 1996; Grumont et al., 1998

RelB

Développement normal jusqu’à 10 semaines puis décèdent d’une inflammation systémique,

défaut de développement des organes

lymphoïdes, défaut de réponse des immunités innée et adaptative

Burkly et al., 1995; Weih et al., 1995;

Wu et al., 1998

NF-B2

Développement normal, désorganisation

architecturale de la rate et des ganglions,

absence de plaques de Peyer, défaut d’activation

des lymphocytes sûrement dû à un défaut des CPA

Caamaño et al., 1998; Franzoso et al., 1998

RelA / cRel

Létalité embryonnaire (E13-13,5) due à

l’apoptose des hépatocytes induite par le TNF ^{Grossmann et al., 1999}

RelA / NF-B1

Létalité embryonnaire (E13) due à l’apoptose

des hépatocytes induite par le TNF ^{Horwitz et al., 1997}

cRel / NF-B1

Développement normal, défaut de

différenciation des précurseurs

hématopoïétiques, absence de centres

germinatifs, défaut d’activation des lymphocytes

RelB / NF-B1

Pathologie bien plus sévère que les souris relb

-/-qui conduit à la mort des souris en 3 à 4 semaines après leur naissance

Weih et al., 1997

NF-B2 / NF-B1

Défaut de développement qui conduit à la mort des souris rapidement après la naissance, défaut de maturation des lymphocytes B, défaut de différenciation des ostéoclastes

Franzoso et al., 1997; Iotsova et al., 1997

Tableau 3 : Phénotypes des souris déficientes pour une ou plusieurs sous-unités de NF-B.

Le phénotype très sévère des animaux Rela^-/- suggère que cette protéine joue un rôle crucial

dans un ou plusieurs types de cellules de l’organisme. L’analyse des souris cRel^-/-, Relb^-/-,

Nfkb1^-/- et Nfkb2^-/- démontre une implication majeure de NF-κB dans le développement et la

fonction des cellules du système immunitaire, avec un rôle plus important de RelB. D’autre part, le phénotype plus sévère des souris déficientes pour Relb et Nfkb1 par rapport aux

animaux Relb^-/- démontre l’existence de phénomènes compensatoires et/ou complémentaires

entre ces 2 sous-unités. De façon similaire, il semble y avoir une redondance entre NF-κB1 et NF-κB2 notamment au niveau de leur implication dans la différenciation des lymphocytes B et des ostéoclastes, ces derniers étant important pour le développement osseux. Enfin, la mort légèrement plus précoce chez les souris déficientes pour Rela et cRel et celles déficientes pour

Rela et Nfkb1, par rapport aux animaux Rela^-/-, suggère une compensation partielle entre cRel

ou NF-κB1 avec RelA. cRel et NF-κB1 semblent également présenter des redondances fonctionnelles entre elles au vu des défauts plus marqués des cellules du système immunitaire dans les souris déficientes pour ces 2 sous-unités.