Les tumeurs germinales malignes:

Au plan thérapeutique, la prise en charge diffère selon la nature séminomateuse ou non séminomateuse de la TGM. La stratégie a évoluée grâce à une meilleure connaissance des facteurs pronostiques de la TGM (Tableau 8) [131]. Il est important de rappeler en préambule que ni les séminomes, ni les tumeurs non séminomateuses ne sont chirurgicales d’emblée :

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Tableau 8 : Classification pronostique des tumeurs germinales malignes du médiastin [57]

a. Les séminomes :

La conception thérapeutique devant un séminome a évolué au cours des dernières années. L’attitude traditionnelle était une exérèse chirurgicale la plus complète possible, suivie d’une radiothérapie. Cette chirurgie d’exérèse complète est possible sans problème dans les séminomes non invasifs, encapsulés, c’est-à-dire dans 25 % des cas. La radiothérapie postopératoire est discutable après une exérèse complète. Elle ne se discute pas en cas de tumeur invasive ou si la résection a été incomplète.

Actuellement, en vue de la chimio-sensibilité des tumeurs séminomateuse, la chimiothérapie à base de sels de platine représente le traitement de référence. Plusieurs auteurs ont retrouvé une supériorité de la chimiothérapie par rapport à la radiothérapie avec des taux de récidive locale ou à distance moins importants.

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radiothérapie sera envisagée uniquement s’il persiste un reliquat tumoral floride sur la pièce opératoire. En cas d’évolution défavorable par diffusion métastatique, la triple association vindésine—ifosfamide—platine (VIP) semble offrir des résultats intéressants en termes de taux de réponse (80 %) avec cependant une survie à cinq ans égale à 54 % [133] (Tableau 9) ;

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b. Les tumeurs germinales malignes non séminomateuses :

Le traitement est fondé sur une association chirurgie et chimiothérapie. La radiothérapie n'a pas sa place dans ce type de tumeur. Le pronostic dépend étroitement de la rapidité du traitement et de l'extension initiale.

La combinaison de référence actuelle, en chimiothérapie, est le BEP : bléomycine, étoposide, cisplatine. Ont été testés, en deuxième ligne, l’ifosfamide, le paclitaxel et la gemcitabine [134]

La stratégie thérapeutique [135] est présentée comme suite :

Devant toute tumeur du médiastin antérieur, un taux sérique d'αFP et de βHCG doit être obtenu dans les 24 heures. Il est possible de distinguer deux situations :

- Les marqueurs sont franchement élevés: αFP supérieure à 1000 kUI l

-1

et/ou βHCG supérieure à 5 000 kUI l^-1 ;

- Au contraire, les marqueurs sont normaux ou modérément augmentés : αFP inférieure à 1 000 kUI l^-1et/ou βHCG inférieure à 5 000 kUI l^-1. Un taux sérique d'αFP supérieur à 1 000 kUI l^-1 permet d'affirmer la

présence d'une tumeur embryonnaire à composante vitelline. Une

chimiothérapie première s'impose en urgence, sans avoir de prélèvement histologique. De la même façon, un taux de βHCG supérieur à 5 000 kUI l

-1

permet d'affirmer la présence d'un choriocarcinome ou d'une tumeur à composante trophoblastique et une chimiothérapie première s'impose. Une évaluation de la réponse se fera après quatre cycles de chimiothérapie BEP.

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prélèvements larges. Les séminomes avec augmentation des αFP et/ou βHCG sont à traiter comme des TGNS.

Au terme de quatre cures de chimiothérapie, une évaluation biologique (marqueurs) et scanographique est réalisée :

En cas de lésion résiduelle, une chirurgie d'exérèse s'impose, même si les marqueurs sont normalisés. Il est habituel qu'il persiste une masse de tissu entièrement nécrosé ou contenant des éléments tumoraux florides. L'essentiel est d'aboutir à une résection complète de la masse tumorale, que les marqueurs (αFP et/ou βHCG) aient été normalisés ou non après les quatre cycles de chimiothérapie. Les marqueurs doivent, au plus tard, être normalisés en postopératoire. En cas de résection complète avec marqueurs normaux, aucun traitement complémentaire postopératoire n'est nécessaire, cependant une surveillance s’impose (marqueurs et TDM thoracique)

Pour les patients réfractaires à un traitement de première ligne et pour les patients en rechute, il existe deux options : soit chimiothérapie à doses conventionnelles, soit intensification.

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L’objectif de la chirurgie est de faire un bilan intrathoracique précis et d’établir le stade anatomo-chirurgical pour chaque patient. L’exérèse complète doit être le souci permanent dans les tumeurs invasives ou non, garantissant à elle seule un bon pronostic à long terme. Les recommandations chirurgicales sont une thymectomie totale emportant le thymome avec tout le thymus ainsi que toute la graisse périthymique [137] sans ouverture de l’interface tumorale. Le curage ganglionnaire est recommandé pour les tumeurs invasives. Des exérèses itératives en cas de récidives peuvent apporter des survies prolongées [138].En cas de résection possiblement incomplète, le balisage des limites de la résection par des clips métalliques est nécessaire pour guider la radiothérapie adjuvante. L’approche opératoire dépend de la localisation et de l’étendue de la tumeur. Une sternotomie médiane est la voie d’abord élective [139]. La thoracotomie antérieure bilatérale avec sternotomie transverse ou la sternotomie longitudinale partielle avec extension antérolatérale en thoracotomie peuvent être préconisées pour de très volumineuses tumeurs ou lorsqu’il existe une extension pleurale ou qu’une exérèse pulmonaire, notamment une exérèse réglée, semble prévisible. La thoracotomie postéro-latérale est réservée au thymome ectopique.

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Il existe aussi La chirurgie vidéo-assistée permettant d’utiliser des voies d’abord plus réduites. Elle peut être utilisée pour des tumeurs de petit volume et paraissant bien encapsulées [138].

 Radiothérapie [135] :

La radiothérapie intéresse le médiastin supérieur et moyen jusqu’aux creux sus-claviculaires, comprenant aussi la partie supérieure du péricarde et la partie supérieure du médiastin inférieur. La dose optimale ne doit pas être inférieure à 50 Gy [140, 141]

La radiothérapie adjuvante doit débuter dans les 3 mois suivant la chirurgie [142]

 Chimiothérapie :

En chimiothérapie, l’association la plus utilisée est la combinaison de Cisplatine, d’Adriamycine, et de Cyclophosphamide [143].

Elle est indiquée dans deux situations cliniques différentes. En cas de tumeur localement avancée permettant une résection chirurgicale secondaire ou, en l’absence de résécabilité, une radiothérapie séquentielle. En cas de tumeur métastatique ou récidivante, non résécable, la chimiothérapie exclusive est le traitement standard.

 Stratégie thérapeutique :

La stratégie thérapeutique est décidée en fonction du stade de la maladie et du caractère complet ou non de la résection :

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complètement : la radiothérapie est réservée aux patients présentant une tumeur potentiellement agressive de type B3 [144, 145,146]. La dose recommandée est de 50 Gy [105, 147].

 Stade II B (tumeur peu invasive - capsule, plèvre médiastinale, graisse sous-pleurale) : réséquée complètement : la radiothérapie

est réservée aux patients présentant une tumeur potentiellement agressive de type B2 et B3 [144, 145,146]. La dose recommandée est de 50 Gy [105, 147].

 Stade III (tumeur très invasive, poumon, veine cave supérieure,

péricarde), population hétérogène:

 Tumeur résécable d’emblée : chirurgie et radiothérapie postopératoire à 50 Gy même en cas de résection complète sur l’ensemble du volume initial + 15 Gy sur un éventuel reliquat repéré en per-opératoire.

 Tumeur non résécable d’emblée : chimiothérapie néo-adjuvante 3 cycles de CAP suivie d’une résection et/ou de radiothérapie (60 à 66 Gy).

147  Stade IV, population hétérogène :

 Stade IV A

- Tumeur avec greffes pleurales et résection macroscopiquement complète : radiothérapie postopératoire médiastinale et pleurale,

centrée sur les clips peropératoires à la dose de 60 Gy,

- Thymome avec greffes pleurales et résection d’emblée impossible : chimiothérapie néoadjuvante suivie de chirurgie -si

possible- et de radiothérapie.

- Tumeur avec greffes pleurales incomplètement réséquée ou métastases à distance :

 chimiothérapie puis réévaluation chirurgicale et/ou

radiothérapie ultérieure.

 La chimiothérapie-hyperthermique intra-pleurale est possible.

 Stade IV B tumeurs métastatiques : chimiothérapie puis réévaluation chirurgicale et/ou radiothérapie ultérieure.

b. Les carcinomes thymiques [72]:

Le traitement associe la chirurgie à la radio-chimiothérapie, mais la résection complète est difficilement possible et certains carcinomes thymiques ne sont pas résécables lors du diagnostic. Un diagnostic initial histologique par biopsie est recommandé car la chimiothérapie néo-adjuvante semble augmenter le taux de résécabilité [148]. En l’absence de résection complète, un traitement complémentaire par radiothérapie et polychimiothérapie est associé.

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inhibiteur spécifique [99]. Ces inhibiteurs, utilisés en cas de carcinome thymique réfractaire, pourraient, sur la base d’observations isolées, stabiliser la maladie.

Le sunitinib et le sorafenib ont été rapportés dans des observations isolées comme étant efficaces en termes de taux de stabilisation et de réponse tumorale, non seulement pour les carcinomes thymiques avec mutation de KIT, mais aussi dans des cas de tumeurs (carcinomes et thymomes B3) sans mutation de KIT. L’activité anti-angiogénique, de ces agents, pourrait expliquer l’effet anti tumoral observé dans ces situations. [142]

c. Traitement des syndromes paranéoplasiques.

Les manifestations associées aux tumeurs thymiques doivent être prises en charge parallèlement au traitement anti-néoplasique. Dans le cas d'une myasthénie associée à une tumeur épithéliale du thymus, la thymectomie est efficace, en particulier chez le sujet jeune. Le traitement symptomatique utilise les substances anticholinestérasiques, comme le pyridostigmine (Mestinon®).

Tous les médicaments, susceptibles d'altérer la transmission

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d. Surveillance des TET [80]

En l'absence de données objectives, le rythme de surveillance ne peut être défini avec certitude et doit être adapté à l’agressivité de la tumeur.

Le consensus pour les tumeurs invasives (à partir du stade II) est une surveillance par tomodensitométrie thoracique annuelle. La surveillance doit être prolongée sur au moins quinze ans en raison de rechutes possibles très tardives.

La réapparition de signes de syndrome auto-immun, en particulier de myasthénie, doit conduire à une recherche précoce de récidive.

e. Traitement des récidives des TET [72]

Les récidives de TET opérées sont majoritairement locorégionales, médiastinale ou pleuro-péricardique, suggérant un mode de dissémination non hématogène. Une chirurgie itérative, chaque fois qu’elle laisse présager d’une résection complète, doit être envisagée, en particulier lorsque le patient a préalablement eu une radiothérapie adjuvante lors du traitement initial de sa maladie, car elle semble influencer favorablement la survie [149].

En l’absence de radiothérapie préalable ou en cas de récidive hors-champ, une radiothérapie exclusive est le traitement de référence des formes non résécables [150].

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La radiothérapie postopératoire est classiquement recommandée compte tenu de la fréquence des récidives, mais n’a pas fait la preuve de son efficacité. [90, 93] La place de la chimiothérapie n’estactuellement pas codifiée et semble réservée aux formes métastatiques. Si la tumeur exprime certains marqueurs immuno-histochimiques (exemple sst2), un traitement hormonal par l’octréotide peut être proposé en complément.