constitutive
Les transporteurs ABC sont capables d’effluer des substances toxiques provenant de notre environnement quotidien telles que des produits nocifs provenant de l’alimentation, de pesticides ou encore de fumée de cigarette. Les différentes protéines ABC transportant de tels composés sont stratégiquement placées au niveau de tissus particulièrement sensibles tels que les cellules souches adultes, le cerveau, l’utérus gravide, ou les testicules.
2.2.1 Les transporteurs ABC sont présents pour protéger les tissus sensibles de l'organisme
Les transporteurs ABC sont impliqués dans toutes les étapes du passage de composés xénobiotiques dans l'organisme.
Ils interviennent tout d'abord dans la distribution des substances exogènes ingérées en limitant l'absorption des composés xénobiotiques au niveau du tube gastrointestinal pour les composés assimilés par voie orale et au niveau des poumons pour les aérosols. Les transporteurs ABCB1 et ABCC2 sont présents dans les membranes apicales des cellules épithéliales et endothéliales du poumon tandis qu'ABCC1 est présent au niveau des membranes basolatérales (pour revue, van der Deen et al. 2005). Dans le tube gastro- intestinal, on retrouve une configuration similaire avec ABCB1, ABCC2 et ABCG2 au niveau
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des membranes apicales et ABCC1 au niveau des membranes basolatérales (pour revue, Leslie et al. 2005).
Les transporteurs ABC régulent ensuite l'entrée des composés dans les cellules, tissus et compartiments pharmacologiques en étant présents au niveau des barrières biologiques pour protéger les tissus sensibles.
Le rôle d'ABCB1 a notamment été très étudié au niveau de la barrière hémato- encéphalique à travers le modèle de souris déficientes pour les deux gènes murins d'ABCB1 (mdr1a et mdr1b) et sur des chiens Border Collie (Mealey et al. 2001) puisque ces animaux sont beaucoup plus sensibles que les animaux sauvages à la neurotoxicité de nombreux composés dont l'ivermectine (un composé anti-parasitaire) (pour revue, Sarkadi et al. 2006).
Les souris déficientes pour ABCC1 et ABCB1 (Mrp1 (-/-), Mdr1a(-/-)1b(-/-)) montrent un taux de xénobiotiques anormalement élevé dans le fluide cérébro-spinal et les souris déficientes pour le gène Mdr1a accumulent plus de substrat d'ABCB1 au niveau des tissus testiculaires par rapport aux souris sauvages, ce qui signifie que ces transporteurs sont exprimés dans les barrières sang-liquide cérébro-spinal et hémato-testiculaire (pour revue, Leslie et al. 2005).
La barrière placentaire exprime également des transporteurs ABC. La membrane apicale des syncytiotrophoblastes (cellules constituant la couche externe du placenta) est en contact direct avec le sang maternel et on y retrouve les transporteurs ABCB1, ABCC2, ABCC3 et ABCG2. La membrane basolatérale des syncytiotrophoblastes, en contact avec les cytotrophoblastes, le tissu stromal et le sang du fœtus, présente les transporteurs ABCC1 et ABCC5. De façon intéressante, l'expression de ces transporteurs n'est pas constante et diminue au cours du développement du fœtus (pour revue, Ni et al. 2011).
Enfin, ils favorisent l'élimination des composés nocifs. On les retrouve ainsi dans les organes d’élimination tels que le foie ou les reins.
Il est bien établi que les reins ont un rôle prépondérant dans l'élimination des déchets métaboliques et des substances toxiques exogènes via les urines. ABCB1 et ABCC2 sont retrouvés au niveau des membranes apicales et permettent l'export de xénobiotiques du sang vers les urines. ABCC1 quant à lui est présent pour protéger les tissus rénaux comme en attestent les souris Mrp1(-/-) développant des dommages rénaux après traitement à des agents anticancéreux ( pour revue, Leslie et al. 2005).
Le foie est le site majeur de métabolisation des xénotiotiques. Ainsi le foie exprime de très nombreux transporteurs dont des transporteurs ABC pour éliminer les drogues et
urine lait maternel foetus testicule cerveau fluide cérébrospinal Barrière hémato- céphalique Placenta Foie Sang Oral Aérosol Poumons Intestins B1, C1, C2, C4, C5, G2 G2 B1, C2, G2 C1, C3 B1, C1 B1, C2, C4, G2 C1 C1, C4 B1 B1 C1 B1, B4, B11, C2, G2 C1, C3, C4, C5, C6 C1 B1, C2, G2 F
Figure 24 : Les transporteurs ABC sont localisés au niveau des barrières physiologiques de l'organisme Les transporteurs ABC impliqués dans l’efflux de substances xénobiotiques sont répartis au niveux des différents organes « barrières » de l’organisme pour protéger les compartiments sensibles tels que le cerveau, le fœtus, les testicules ou le lait maternel. Ce schéma est adapté de Szakacs et al. 2006.
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toxines (ainsi que leurs métabolites) vers la bile ou la circulation sanguine. Les transporteurs ABCB1, ABCC2 et ABCG2 sont présents au niveau de la membrane apicale et permettent le passage des substances nocives vers la bile qui est ensuite évacuée. Les transporteurs ABCC1, ABCC3, ABCC4, ABCC5 et ABCC6 sont présents au niveau de la membrane basolatérale et permettent un passage vers le système sanguin. Le niveau d'ABCC1 est relativement faible au niveau basal mais augmente considérablement durant la régénération hépatique chez la souris (pour revue, Chandra et al. 2004).
Le schéma figure 24 résume le positionnement des transporteurs ABC participant à la pharmacocinétique.
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2.2.2 Les transporteurs ABC protègent l'organisme d'une grande variété de nocifs environnementaux
Les souris déficientes pour certains gènes de transporteurs ABC comme ABCB1 (Mdr1a(-/-)1b(-/-)), ABCC1 (Mrp1(-/-)) et ABCG2 (Bcrp1/Abcg2(-/-)) sont de façon surprenante, viables et fertiles mais présentent cependant des hypersensibilités à de nombreux composés. Ainsi, les transporteurs ABC participeraient à l'élimination de nombreux composés toxiques présents dans l'alimentation tels que le PhIP (2-amino-1-methyl-6-phényl-imidazo[4,5- b]pyridine, un puissant carcinogène que l'on retrouve sur la viande cuite ou frite), les bioflavonoïdes (polyphénols issus des plantes donnant saveur et couleur aux fruits et légumes) ou le tabac. Ils sont également impliqués dans la défense contre les pesticides tels que l'ivermectine (composé antiparasitaire), le chlopyriphos (insecticide organophosphoré) ou le metolachlore (herbicide) ou encore contre les composés inorganiques tels que l'arsenic, l'anitmoine, le zinc ou le cuivre (pour revue, Leslie et al. 2005). Le tableau 9 résume l'implication des transporteurs ABC face à ces composés.