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2.1.1 Les mélanocytes sont des cellules différenciées
Les mélanocytes sont des cellules pigmentées présentant un phénotype morphologique assez caractéristique avec des extensions dendritiques. Ils se localisent dans la peau, l’œil et l’oreille interne. Dans la peau, ils se situent à la jonction entre le derme et l'épiderme au niveau de la couche basale (figure 4). Les mélanocytes sont des cellules différenciées et spécialisées dans la production de la mélanine, un pigment qui intervient dans la protection contre les rayonnements ultraviolets. La mélanine s’accumule dans des vésicules appelées mélanosomes qui sont transférées aux kératinocytes par les extensions dendritiques (Park et al. 2009). Les kératinocytes re-distribuent ensuite ces vésicules dans les régions exposées au soleil pour protéger l’ADN des cellules de l’épiderme contre la capacité mutagène des rayonnements ultraviolets (pour revue, Lin et al. 2007).
2.1.2 Les mélanocytes sont issus de la crête neurale
Les mélanocytes ont pour origine une structure transitoire de l’embryon humain appelée crête neurale. Après la fécondation, l’œuf connaît tout d’abord une série de mitoses qui le transforme en morula. Puis à partir de la morula, le blastocyte se développe et commence à se séparer en tissus embryonnaires (feuillet germinaux) et extra-embryonnaires (structures de soutien). Au stade de la gastrulation, les feuillets germinaux se développent et l’embryon devient tridermique comprenant alors un mésoderme, un endoderme et un ectoderme. La crête neurale apparaît lors de la neurulation au sein de l’ectoderme entre la plaque neurale et l’épiderme lorsque les bords de la plaque neurale convergent pour refermer le tube neural. La formation de la crête neurale aux temps précoces est en partie dépendante de la protéine BMP (pour Bone Morphogenetic Protein). La voie Notch est également impliquée dans le développement des cellules de la crête neurale en empêchant que les cellules n’adoptent le profil des cellules souches pendant la neurulation (pour revue, White et al. 2008 ; Grichnik 2008). Les cellules de la crête neurale, situées dans le toit du tube neural, subissent une transition épithélio-mésenchymateuse et acquièrent un fort pouvoir migratoire qui leur permet de coloniser un grand nombre de tissus. L’acquisition du profil migratoire au cours de la transition épithélio-mésenchymateuse implique une diminution de l’expression de
Cellules souches mélanocytaires adultes Glande s ébacée Renflement Bulbe Mélanocytes différenciés Cellules souches mélanocytaires adultes Glande s ébacée Renflement Bulbe Mélanocytes différenciés F
Figure 5 : les mélanocytes et cellules souches adultes de mélanocytes dans le follicule pileux
Des mélanocytes différenciés sont retrouvés à là base du bulbe du follicule pileux permettant la pigmentation des cheveux. Au niveau du renflement du follicule, on retrouve des cellules souches adultes de mélanocytes destinées à fournir les mélanocytes différenciés du follicule pileux et de la peau. Cette figure est adaptée de Sommer 2005.
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molécules d’adhésion telles que la E-cadhérine réprimée notamment par les facteurs de transcription de la famille snail/slug (pour revue, Uong et al. 2010).
Les cellules de la crête neurale sont capables de se différencier en neurones et cellules gliales du système nerveux périphérique, en cellules endocrines dans les glandes surrénales et la thyroïde et en mélanocytes. Au niveau du crâne, la crête neurale produit également des cellules mésenchymateuses qui se différencient en cartilages et os du crâne ainsi qu’en cellules du derme, du tissu adipeux et de la paroi vasculaire (Dupin et al. 2003 et pou revues, Dupin et al. 2007 ; Le Douarin et al. 2008 ; White and Zon 2008). Au cours de la migration, les cellules de la crête neurale vont tout d’abord acquérir la capacité à se différencier en progéniteurs pluripotents puis bipotents. Les progéniteurs bipotents cellules gliales-mélanocytes se développent ensuite en mélanoblastes qui migrent au niveau de l’épiderme et dans les follicules pileux. La voie de signalisation de Wnt intervient pour orienter le développement en mélanocyte ou cellules gliales à travers l’action de la β-caténine. Une sur-expression de la β-caténine entraîne en effet une augmentation du nombre de mélanocytes et une diminution des cellules gliales (pour revue, White and Zon 2008).
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2.1.3 Les mélanocytes et cellules souches adultes de mélanocytes
Les mélanoblastes situés dans le derme se différencient ensuite en mélanocytes produisant la mélanine soit au niveau de la couche basale de l'épiderme pour la pigmentation de la peau soit au niveau du follicule pileux. Ceux situés dans le follicule pileux sont divisés en deux populations. La première population, située au niveau du bulbe, est destinée à donner des mélanocytes différenciés qui fourniront la pigmentation des cheveux. La deuxième population est située au niveau du renflement des follicules pileux formant la niche des cellules souches adultes de mélanocytes (figure 5) (pour revue, Sommer 2005). Cette niche fournit un micro-environnement spécifique où les cellules souches adultes de mélanocytes restent quiescentes et s’auto-renouvellent dans un état indifférencié. Cependant des stimulations ou des dommages extérieurs peuvent les pousser à proliférer et se différencier. La voie Wnt joue un rôle dans la différenciation terminale en mélanocytes. Les endothélines et notamment l’endothéline 3 associées au récepteur EDNBR (endothelins-B receptor) sont quant à elles essentielles pour la survie et la migration des mélanoblastes (pour revue, White and Zon 2008 ; Uong and Zon 2010). KIT intervient également dans le développement des mélanocytes mais son rôle semble dépendre des espèces puisque, chez la souris, il permet la migration des mélanoblaste et que, chez le poisson zèbre, il intervient dans la survie et la migration des mélanocytes (pour revue, Uong and Zon 2010).
Figure 6 : modèle de développement linéaire du mélanome
Le développement d’un mélanome à partir de mélanocytes sains et la progression de la maladie peuvent se décomposer en plusieurs étapes successives représentées sur le schéma. La première phase correspond au développement d'un naevus, puis s'en suit une phase de croissance radiale et une phase de croissance verticale avec une invasion du derme avant la dissémination métastatique. Ce schéma est adapté de Gray-Schopfer et al. 2007 et Gaggioli et al. 2007.
peau saine naevus phase de croissance radiale phase de croissanceverticale phase de dissémina-tion métastatique
naevus naevus atypique
vaisseaux sanguins propagation pagetoïde invasion du derme (contact
avec les fibroblastes)
infiltration des tissus sous-cutanés et des vaisseaux sanguins et lymphatiques épiderme derme hypoderme dont fibroblastes kératinocytes
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Chez l’homme adulte, la peau est l’organe qui se régénère le plus avec le système hématopoïétique. Chez les enfants et les jeunes adultes, les cellules souches adultes de mélanocytes, non pigmentées et exprimant MITF (pour microphthalmia-associated transcription factor) sont localisées dans le renflement du follicule pileux. Entre 40 et 60 ans, ces cellules diminuent et laissent place à des cellules pigmentées exprimant MITF. Enfin, passé 70 ans environ, aucune cellule exprimant MITF n’est détectée. Différents marqueurs de cellules souches adultes de mélanocytes ont été identifiés avec notamment MITF, PAX3 et Notch. La voie MITF régule à la fois la survie en permettant l’expression de la protéine anti- apoptotique BCL-2 et également la différenciation à travers la transcription de gènes liés à la pigmentation tels que DCT,TYROSINASE,TRP1 ou MC1R. PAX3 et Sox10 induisent l’expression de MITF et donc BCL-2 mais PAX3 empêche également l’expression des gènes de différentiation régulés par MITF et participe donc à maintenir un état indifférencié au sein du renflement du follicule pileux. A l’inverse, la β-caténine à travers la voie Wnt permet de renverser la tendance et inhibe l’effet de PAX3 sur l’expression des gènes de différentiation. Notch joue également un rôle dans le maintien des cellules souches de mélanocytes adultes (pour revue, Sommer 2005 ; White and Zon 2008).