Les traitements de l’HTA

Alors que la mortalité cardiovasculaire double pour chaque augmentation de 20/10 mmHg (PAS/PAD) (Lewington et al., 2002; Rapsomaniki et al., 2014), il est important de noter qu’une diminution de la PA de quelques mmHg est bénéfique. Des études ont démontré l’efficacité de traitements antihypertenseurs dans plusieurs essais cliniques avec notamment une diminution de 10 % de la morbidité liée aux AVC pour une réduction de 2 mmHg de PA (Palmer et al., 1992). Les traitements antihypertenseurs ont donc deux objectifs : (i) une prévention primaire visant à rétablir une PA à des valeurs normales et optimales ; (ii) une prévention secondaire qui a pour objectif de réduire le risque cérébro-cardiovasculaire. On

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notera que toutes les classes d’antihypertenseurs n’ont pas le même impact sur les dommages aux organes induits par l’HTA et on favorisera certaines classes de médicaments pour améliorer la prévention secondaire.

Actuellement on dénombre 8 classes d’antihypertenseurs :

- les diurétiques : cette classe d’antihypertenseurs est la première à avoir été utilisée pour lutter contre l’HTA (à partir de 1955). Les diurétiques ont deux actions. La première est transitoire et correspond à l’effet diurétique par excrétion de sodium et donc d’eau dans les urines. La seconde action consiste à diminuer le tonus artériel en provoquant un relâchement vasculaire.

- les antagonistes des récepteurs à l’angiotensine-II ou ARA : c’est la classe d’antihypertenseur la plus récente. Leur effet est directement lié au blocage des récepteurs AT1 à l’angiotensine-II, limitant ainsi la constriction vasculaire. Cette classe a l’avantage de ne pas induire d’effet secondaire spécifique.

- les béta-bloquant ou BB : sont des antagonistes compétitifs des récepteurs - adrénergiques. Ils sont utilisés depuis 1965 pour le traitement d’angine de poitrine et d’autres pathologies cardiaques. Leur principal mode d’action consiste à diminuer l’activité du système nerveux sympathique se traduisant par un ralentissement de la fréquence cardiaque et une diminution de la force de contraction du cœur. Ils vont également agir sur le SRAA en diminuant la production de rénine par les reins.

- les inhibiteurs calciques ou IC : utilisés depuis presque 30 ans, les antagonistes calciques bloquent l’entrée de calcium dans les cellules musculaires lisses. Cela a pour conséquence d’empêcher la contraction de ces cellules et donc la constriction des artères, réduisant ainsi la PA.

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- les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine-II ou IEC : cette classe de médicament bloque l’enzyme de conversion de l’angiotensine responsable de la transformation de l’angiotensine-I en angiotensine-II. Elle limite ainsi l’augmentation du tonus vasculaire et diminue la PA.

- Les antihypertenseurs centraux : sont des agonistes α2 présynaptiques. Ils inhibent la libération de catécholamines des centres bulbaires sympathiques et ainsi diminuent la fréquence et la force de contraction cardiaque.

- les alpha-bloquants : cette classe d’antihypertenseurs bloque les récepteurs α1 adrénergiques des cellules musculaires lisses. Leur effet se traduit par une diminution du tonus sympathique permettant une relaxation des fibres musculaires lisses, entraînant ainsi une réduction de la PA.

- les inhibiteurs directs de la rénine : l’aliskiren est le seul médicament de cette classe, il a été commercialisé en 2009 en France. Il agit par inhibition de la rénine et de ce fait, empêche la transformation de l’angiotensinogène en angiotensine-I.

Sur ces 8 classes d’antihypertenseurs, seules les cinq premières sont couramment utilisées et notamment recommandées en première intention dans l’HTA essentielle non- compliquée. En 2002, l’étude LIFE (Losartan Intervention For Endpoint réduction in hypertension), réalisée sur 9 193 patients âgés de 55 à 80 ans souffrant d’HTA essentielle, met en avant que l’utilisation d’un traitement à base de Losartan, le Cozaar, un antihypertenseur de type antagoniste des récepteurs à l’angiotensine-II, est plus efficace pour réduire la morbidité cérébro-cardiovasculaire qu’un béta-bloquant à base d’Aténolol. Une part importante du bénéfice est observée par réduction significative du nombre d’AVC chez les sujet sous Losartan par rapport au groupe sous Aténolol, respectivement 232 versus 309 (Dahlöf et al., 2002; Lindholm et al., 2002). Le choix du traitement doit donc prendre en compte le risque cérébro-

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cardiovasculaire du patient mais pas seulement. Il doit également prendre en compte des situations cliniques particulières ; l’efficacité et la tolérance au médicament ; des comorbidités associées et enfin, le coût du traitement et de sa surveillance. Dans un premier temps la stratégie médicamenteuse consiste à débuter par une monothérapie ou une association fixe d’antihypertenseurs à doses faibles. En cas de réponse insuffisante au traitement initial, lorsque la PA reste au-delà des valeurs seuils, il convient de proposer aux patients une bi, tri voire tétra- thérapie combinée de plusieurs antihypertenseurs.

Les mesures hygiéno-diététiques contribuent à la réduction des chiffres tensionnels et font partie intégrante de la prise en charge de tous les patients souffrant d’HTA. Elles comprennent la pratique d’une activité physique régulière et adaptée aux possibilités du patient. Une normalisation de l’apport sodé, ainsi qu’une alimentation privilégiant la consommation de fruits, de légumes et d’aliments peu riche en graisse. Bien que l’arrêt d’une intoxication tabagique n’entraîne pas directement de réduction de la PA, cette mesure est essentielle à la réduction de la morbi-mortalité liée à l’HTA.

La compréhension de la physiopathologie de la maladie, ainsi que les différents traitements associés n’auraient pas pu être développé sans l’utilisation de modèles expérimentaux. Dans le cadre de ce travail de thèse, nous avons choisi d’étudier la physiopathologie de l’HTA chez la souris pour différentes raisons techniques : les modèles associés sont bien détaillés dans la littérature et miment la pathologie humaine, un grand nombre de souches transgéniques existe, sa taille est adaptée à l’utilisation de la microscopie biphotonique in vivo. Nous reviendrons sur ces aspects dans la section Méthodologie. Ainsi, les modèles animaux d’HTA présentés ci-après sont exclusivement réalisés chez la souris. Toutefois, on notera que d’autres modèles développés chez des espèces différentes existent,

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comme par exemple la souche de rat spontanément hypertendu (SHR) très étudiée dans la littérature.