Développer des thérapies adaptées à chaque forme de cancer du sein représente un véritable défi. Les traitements des cancers du sein relèvent d’une prise en charge multidisciplinaire. Les traitements locaux, tels que la chirurgie et la radiothérapie, sont des traitements incontournables. Puis les traitements généraux, comme la chimiothérapie et l’hormonothérapie, se font par voie générale et sont prescrits en fonction des caractéristiques des cancers. Nous nous dirigeons vers une médecine personnalisée où chaque traitement devrait être adapté en fonction des caractéristiques cliniques des patientes mais aussi des critères intrinsèques des tumeurs. Une brève description est faite des traitements majeurs couramment utilisés en clinique pour traiter les cancers du sein.
V.1. Chirurgies
C’est la base du traitement du cancer du sein. Chez deux tiers des patientes, la chirurgie est conservatrice c'est-à-dire qu’elle a pour but d’enlever la totalité de la tumeur sans enlever l’intégralité du sein (avec une marge de sécurité suffisante pour éviter la récidive) (Association of Breast Surgery at, 2009). Pour le tiers restant, lorsque la taille ou la multifocalité de la tumeur l’exigent, la mastectomie consiste à enlever l’ensemble de la glande mammaire, aréole et mamelon
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inclus. Le ganglion le plus proche de la tumeur est appelé ganglion sentinelle, c’est le premier à être potentiellement envahi par les cellules cancéreuses. Si la tumeur n’est pas trop volumineuse et qu’il n’y a pas d’adénopathies palpables au creux axillaire, le chirurgien peut prélever sélectivement le ganglion sentinelle. Une analyse extemporanée de ce dernier permettra d’éviter un curage ganglionnaire complet si aucun envahissement métastatique n’est observé. Par la suite, des traitements adjuvants, c'est-à-dire qui complètent la chirurgie, sont réalisés et varient en fonction des patientes et des singularités de leur cancer.
V.2. Radiothérapies
Après une chirurgie, la majorité des patientes reçoivent une radiothérapie du sein (radiothérapie postopératoire) (Clarke et al., 2005). Ce traitement locorégional a pour objectif d’éradiquer les cellules tumorales résiduelles qui auraient pu échapper à la chirurgie en dehors du lit tumoral principal en les irradiant avec des rayons X ou gammas tout en préservant le tissu sain environnant la tumeur. Les particules ionisantes vont provoquer des dommages de l’ADN et entraîner l’apoptose des cellules tumorales. On estime que plus de la moitié des femmes diagnostiquées avec un cancer du sein suivront une radiothérapie au cours de leur traitement. Elle diminue considérablement la récidive et améliore la survie à long-terme des patientes traitées.
V.3. Chimiothérapies
La chimiothérapie peut-être néoadjuvante dans certaines situations (c'est-à-dire avant la chirurgie) mais elle est adjuvante dans la plupart des cas (pour article de revue, voir (Yeo et al., 2014)). Pour déterminer quel type de chimiothérapie recommander à une patiente, les facteurs de risque de récidive tels que le nombre de ganglions envahis, le grade de la tumeur, la taille de la tumeur, l’expression des RH, l’expression de HER2, l’âge de la patiente sont pris en compte. Il existe de nombreux agents chimiothérapeutiques et les polychimiothérapies sont plus efficaces que les monochimiothérapies. Les médicaments les plus fréquemment utilisés sont le doxorubicine et l’épirubicine, qui sont avec les taxanes, les médicaments de référence. Différents protocoles de chimiothérapies existent et se déroulent en plusieurs cures où la patiente reçoit le traitement par voie sanguine.
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V.4. Thérapies ciblées
Des traitements hormonothérapiques, anti-HER2, ou plus rarement antiangiogéniques, ont été développés dans le but de pallier l’hétérogénéité des carcinomes mammaires et de leurs réponses aux divers traitements. Certains types de cancer restent dépourvus de traitements ciblés. Actuellement, de plus en plus de thérapies ciblées sont développées et en phase d’essai clinique. Les deux grandes thérapies ciblées qui ont démontré leurs bénéfices thérapeutiques sont l’hormonothérapie, qui cible les tumeurs exprimant les RH, et les thérapies anti-HER2, destinées aux patientes dont les tumeurs surexpriment HER2. En phase métastatique, les thérapies anti- angiogéniques commencent à être utilisées.
V.4.1. Hormonothérapies
L’hormonothérapie est administrée aux femmes présentant un carcinome hormono-sensible c'est-à-dire qui expriment les RO et/ou les RP (≥10% ; seuil européen pour considérer la tumeur potentiellement hormonosensible) (Hammond et al., 2010). Afin de limiter l’action proliférative des RH, l’hormonothérapie va tout simplement permettre de bloquer leur action ou d’inhiber leur production. Elle peut être néoadjuvante dans le but de réduire la taille de la tumeur avant une chirurgie ou une radiothérapie, mais est le plus souvent administrée après l’exérèse de la tumeur. Trois types d’hormonothérapies sont aujourd’hui utilisés en traitement adjuvant : le tamoxifène, les anti-aromatases, et la suppression ovarienne chez les femmes non ménopausées. Utilisés principalement chez les femmes pré-ménopausées, le tamoxifène est un anti-œstrogènique au vu de sa capacité à se lier aux RH par un de ses métabolites actifs et ainsi à inhiber leur action. Les inhibiteurs d’aromatases ou anti-aromatases inhibent la fabrication des œstrogènes chez les femmes ménopausées. Ils entrent en compétition avec l’aromatase, enzyme qui catalyse certaines hormones stéroïdiennes, dont les androgènes, en œstrogènes qui agissent ensuite sur leur récepteur. Différentes techniques sont employées pour bloquer la production des œstrogènes par les ovaires : des oophorectomies bilatérales, le fonctionnement des ovaires peut être arrêté par l'utilisation des inhibiteurs d’hormones stimulant la production ovarienne d’œstrogènes.
V.4.2. Thérapies anti-HER2
Plusieurs stratégies thérapeutiques agissent sur la voie de signalisation HER2 (tratuzumab, lapatinib, pertuzumab) afin de l’inhiber et de réduire la prolifération tumorale des carcinomes le surexprimant (Slamon et al., 2001; Geyer et al., 2006; Baselga et al., 2012). Le trastuzumab, commercialisé sous le nom d’Herceptin, est un anticorps monoclonal dirigé spécifiquement contre la
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partie extra-extracellulaire de HER2. Son développement récent a bouleversé la survie des patientes porteuses d’un cancer surexprimant HER2. Avant le développement du trastuzumab, ces mêmes patientes avaient une des plus courtes survies globales avec celles développant un cancer de sous- type basal. Aujourd’hui, elles ont une survie globale presque similaire à celle des femmes développant un cancer luminal A, et bien meilleure que dans le cas des cancers luminaux B. Cependant, des mécanismes de résistance primaire ou secondaire au trastuzumab, généralement lors d’une rechute, peuvent s'observer. D’autres médicaments tels que le lapatinib ont été développés pour inhiber l’activité tyrosine kinase de HER2 pour tenter de contourner cette résistance.
En conclusion, le cancer du sein n’est plus perçu comme une pathologie unique mais un éventail de cancers hétérogènes que de multiples classifications tentent de différencier. Afin de s’adapter à cette importante hétérogénéité tumorale, divers traitements de plus en plus personnalisés sont développés et tentent de limiter la progression tumorale et métastatique des carcinomes mammaires.
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Chapitre 3. La cascade tumorale mammaire : des origines à la colonisation
La progression tumorale est un processus complexe qui se déroule en plusieurs étapes et peut s’étendre sur de très longues périodes de temps. Depuis les origines des cancers du sein jusqu’à une potentielle colonisation métastatique, nous aborderons les nombreuses étapes orchestrées par de multiples voies de signalisation cellulaires ainsi que par la présence des divers environnements auxquels les cellules tumorales vont être confrontées. De nombreux modèles murins et cellulaires tentent de récapituler la complexité de ces évènements afin de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques.