3.1. Choix de l’agent fibrinolytique
GPC
AHA 2013 (QM) ESC 2012 (QM) NICE 2013 (QB) AUS (QM)
Fibrin-specific agents are preferred when available Table 5. Fibrinolytic Agents
Fibrinolytic
A fibrin-specific agent (tenecteplase, alteplase, reteplase) is recommended (over non-fibrin specific agents).Class I,Level B tPA; alteplase) -adjusted i.v. UFH resulted in 10 fewer deaths per 1000 patients treated, when compared with streptokinase, at the cost of three additional strokes, only one of which led to a residual neurological deficit. Single-bolus weight-adjusted TNK-tPA (tenecteplase) is equivalent to accelerated tPA for 30-day mortality and is associated with a significantly lower rate of non-cerebral bleedings and less need for blood transfusion.Bolus fibrinolytic therapy is easier to use in the pre-hospital setting.
In summary, given the evidence on clinical effectiveness, it can be concluded that, in the hospital setting, in terms of mortality: standard alteplase is as effective as streptokinase;
reteplase is at least as effective as
streptokinase; and tenecteplase is as effective as accelerated alteplase.
Important differences in major adverse events between the thrombolytic agents are also apparent. The newer drugs are associated with a higher risk of haemorrhagic stroke compared with streptokinase, but there are no apparent differences in the frequency of haemorrhagic stroke between accelerated alteplase and reteplase (GUSTO-III), or between accelerated alteplase and tenecteplase (ASSENT-2).
However, compared with streptokinase, the newer drugs may also be associated with a lower incidence of congestive heart failure. In addition, allergic reactions are more common with streptokinase than with the other drugs, and major bleeds (leading to transfusions) may also be more common with streptokinase, although the evidence on this is not consistent across the trials. There is also some evidence that tenecteplase may be associated with lower rates of major bleeds and heart failure than accelerated alteplase.
A fibrinolytic agent that can be given as a bolus dose such as tenecteplase is advisable for ease of administration, especially in the pre-hospital setting.
In patients aged ≥75 years, administration of half the standard dose of tenecteplase should be considered in reducing risk of intracranial bleeding.
Important differences in major adverse events between the thrombolytic agents are also apparent.
The newer drugs are associated with a higher risk of haemorrhagic stroke compared with streptokinase, but there are no apparent differences in the frequency of haemorrhagic stroke between accelerated alteplase and reteplase (GUSTO-III), or between accelerated alteplase and tenecteplase (ASSENT-2). However, compared with streptokinase, the newer drugs may also be associated with a lower incidence of congestive heart failure. In addition, allergic reactions are more common with streptokinase than with the other drugs, and major bleeds (leading to transfusions) may also be more common with streptokinase, although the evidence on this is not consistent across the trials. There is also some evidence that tenecteplase may be associated with lower rates of major bleeds and heart failure than accelerated alteplase.
DOCUMENTS CANADIENS
SCC 2004 AVIS 2002
Of the fibrin-specific fibrinolytic agents available, bolus drugs are preferred given their ease of administration, facilitating more rapid treatment and a reduced risk of medication errors. The CWG favours these agents over streptokinase for high-risk STEMI patients but believes that streptokinase is an acceptable alternative for lower risk patients, especially older patients (75 years and over) for whom a significant risk for cerebral bleeding exists; in this circumstance, streptokinase may be preferable to fibrin-specific agents if PCI is not readily available or appropriate.
Il s’agit toutefois du premier thrombolytique à injection unique approuvé par Santé Canada pour le traitement de l’infarctus du myocarde. Les autres médicaments de cette classe doivent d’abord être administrés en bolus intraveineux, suivi d’une perfusion. Le ténectéplase a une demi-vie plusieurs fois supérieure qui permet l’administration par bolus unique.
De plus, il a une spécificité plus grande pour la fibrine et une grande résistance aux protéines inhibitrices.
Les études ont mis en évidence une efficacité équivalente du ténectéplase et de l’altéplase. L’étude ASSENT-2, une étude randomisée et contrôlée, portait sur 16,949 patients et visait à comparer l’efficacité et l’innocuité du ténectéplase (à une dose ajustée pour le poids) à celle de l’altéplase. La mortalité à 30 jours, l’objectif primaire de l’étude, s’est avérée presque identique dans les 2 groupes : 6,18 % dans le groupe ténectéplase et 6,15 % dans le groupe altéplase. La mortalité pour les patients traités plus de 4 heures après le début des symptômes a été moindre sous ténectéplase que sous altéplase (7 % contre 9,2 %, p=0,018). Pour ce qui est des effets indésirables, les 2 traitements ont provoqué un nombre équivalent d’hémorragies cérébrales, mais le ténectéplase a entraîné moins de complications hémorragiques non cérébrales (p=0,0003) et a réduit le besoin en transfusions (p=0,0002).
Le coût d’acquisition est identique pour les 2 produits. Le ténectéplase permet quelques économies au niveau du matériel d’administration, de la réduction du temps de préparation, des erreurs potentielles liées à la perfusion et du nombre de blessures par aiguille. Dans son analyse, le fabricant fait aussi valoir les économies liées à l’incidence réduite de saignements non cérébraux et de transfusions.
Les membres jugent que l’efficacité de TNKasemc est équivalente à celle de l’altéplase, que son profil d’innocuité est semblable sinon meilleur, que son coût est identique et qu’il présente l’avantage d’une administration unique en bolus. C’est pourquoi le Conseil recommande l’inscription de TNKasemc sur la Liste de médicamentsétablissements.
3.2. Posologie, préparation et administration de la ténectéplase
MONOGRAPHIES ÉTUDE
MONOGRAPHIE CANADIENNE MONOGRAPHIE ÉTATS-UNIENNE POST-STREAM 2015
TNKase (ténectéplase) s’administre uniquement par voie intraveineuse. La dose totale recommandée ne doit pas dépasser 50 mg et dépend du poids du patient. La dose du bolus, calculée en fonction du poids, doit être administrée durant 5 secondes. Le traitement doit commencer le plus tôt possible après le début des symptômes de l'IAM (voir ESSAIS CLINIQUES). *Volume prélevé dans une fiole de TNKase après reconstitution avec 10 mL d’eau stérile pour injection. L’innocuité et l’efficacité de TNKase ont uniquement été étudiées lors de l’administration concomitante d’héparine et d’AAS, décrite dans ESSAIS CLINIQUES.
Poids du
1. Enlever l’étui de la seringue B-D® de 10 mL fournie, munie d’un dispositif à double canule TwinPak® (voir l’illustration). À l’aide de la canule à embase rouge pour le remplissage de la seringue, prélever de façon aseptique
TNKase is for intravenous administration only. The recommended total dose should not exceed 50 mg and is based upon patient weight.
A single bolus dose should be administered over 5 seconds based on patient weight. Treatment should be initiated as soon as possible after the onset of AMI symptoms (see CLINICAL STUDIES).
Dose Information Table Poids du
Reconstitute one vial of TNKase with 10 mL SWFI.
75 ans et plus
Amendement en cours d’étude de la dose en raison de cas d’AVC et/ou de saignement intracrânien (pleine dose avant amendement (3/42 dont 2 décès);
demi-dose après amendement 0/93) Efficacité (demi-dose)
ECG et indices angiographiques de reperfusion comparables à la pleine dose tout comme le taux d’angioplastie de sauvetage.
Comédication : clopidogrel (300 mg si < 75 ans, 75 mg si > 75 ans), AAS et
enoxaparine tel que suggérons.
Limites de STREAM : petit N (n=42 pré et n=93 post), Groupe 75 ans et plus VS groupe plus jeune :
GPC
AHA 2013 (QM) ESC 2012 (QM) NICE 2013 (QB) AUS (QM)
†30 mg for weight <60 kg; 35 mg for 60–69 kg; 40 mg for 70–
79 kg; 45 mg for 80–89 kg; and 50 mg for ≥90 kg. Single i.v. bolus: 30 mg if <60 kg
35 mg if 60 to <70 kg 40 mg if 70 to <80 kg 45 mg if 80 to <90 kg 50 mg if ≥90 kg
Tenecteplase is indicated up to 6 hours after symptom onset. It is administered as a single (weight-adjusted) IV bolus injection.
tenecteplase (weight adjusted [30-50 mg] IV bolus)
3.3. Compatibilités de la ténectéplase
KING LEXICOMP MONOGRAPHIE CANADIENNE MONOGRAPHIE ÉTATS-UNIENNE
pour injection USP.
Remarque : Ne pas jeter l’étui.
2. Injecter tout le contenu de la seringue (10 mL) dans la fiole de TNKase, en dirigeant le jet de solvant sur la poudre.
Il n’est pas rare qu’une mousse légère se forme au moment de la reconstitution; il suffit habituellement de laisser reposer la solution pendant quelques minutes pour que les grosses bulles se dissipent.
3. Remuer délicatement la fiole d’un mouvement circulaire jusqu’à ce que le tout soit complètement dissous. Ne pas agiter. Reconstituée, la solution limpide est incolore à jaune pâle, à un pH d’environ 7,3 et contient 5 mg/mL de TNKase. L’osmolarité de cette solution est d’environ 290 mOsm/kg.
4. Déterminer la dose appropriée de TNKase (voir le tableau posologique) et, à l’aide de la seringue, prélever le volume correspondant de solution reconstituée (en millilitres) dans la fiole. Jeter la solution inutilisée.
5. Après le prélèvement de la dose appropriée de TNKase dans la seringue, reboucher la canule a embase rouge en l’enfoncent dans l’étui pose verticalement (capuchon vert en bas).
6. Détacher tout l’assemblage servant d’étui, y compris la canule a embase rouge, en le dévissant dans le sens contraire des aiguilles d’une montre. Remarque : L’assemblage servant d’étui comporte aussi une canule de plastique à bout arrondi et transparent; elle sert aux points d’injection i.v. à cloison.
Administration
1. Le produit doit être inspecté visuellement avant usage afin de vérifier l’absence de particule et de changement de couleur. TNKase peut être administré après sa reconstitution à 5 mg/mL.
2. Un précipité peut se former lorsque TNKase est administré par une tubulure i.v. contenant du dextrose. Rincer les tubulures contenant du dextrose avec une solution salée avant et après le bolus de TNKase.
3. TNKase reconstitué doit être administre sous forme d'un seul bolus i.v. durant 5 secondes.
4. Comme TNKase ne contient aucun agent de conservation antibactérien, la reconstitution doit être effectuée juste avant l’utilisation. Si la solution reconstituée TNKase n’est pas utilisée immédiatement, réfrigérer la fiole de TNKase a une température de 2-8 °C et administrer la solution dans les 8 heures qui suivent.
5. Même si la seringue fournie s’adapte aux aiguilles ordinaires, elle est conçue pour les systèmes i.v. sans aiguille.
Parmi les instructions ci-dessous, suivre celles qui s’appliquent au système i.v. employé.
6. Jeter la seringue, la canule et l’étui conformément au protocole.
Stabilité et entreposage:
Conserver la poudre lyophilisée TNKase à une température ambiante contrôlée ne dépassant pas 30 °C ou au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas utiliser après la date de péremption imprimée sur la fiole. La portion reconstituée inutilisée de TNKase (qui reste dans la fiole) peut être conservée entre 2 et 8 °C pendant un maximum de 8 heures.
Après quoi, elle doit être jetée.
investigated with concomitant administration of heparin and aspirin as described in CLINICAL STUDIES.
• plus de diabète (il y en a + avec pleine dose)
• plus d’HTA
• plus score TIMI > 5 (il y en a + avec pleine dose)
• plus d’onde Q
• plus de délais entre sx et reperfusion
3.4. Effets indésirables de la fibrinolyse
GPC MONOGRAPHIES
ESC 2012 (QM) NICE 2013 (QB) MONOGRAPHIE CANADIENNE MONOGRAPHIE ÉTATS-UNIENNE
Fibrinolytic therapy is associated with a small but significant excess of strokes,with all of the excess hazard appearing on the first day after treatment.
These early strokes are largely attributable to cerebral haemorrhage;
later strokes are more frequently thrombotic or embolic. In the latest trials, the main risks associated with
1.0% of patients and is associated with high injection site, in the
gastrointestinal tract or elsewhere.
Hypotension may also occur. The risks and benefits of giving thrombolysis need to be considered in individual patients and settings. The risk of
haemorrhagic stroke following thrombolysis increases with age and blood pressure.
La réaction indésirable associée à TNKase (tenecteplase) survenant le plus fréquemment est l'hémorragie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Tableau 3
*Manifestations graves non hémorragiques constatées chez ≥ 1 % des patients de l’essai ASSENT-2
TNKase
Dissociation électromécanique 2 % 2 %
Récidive d’infarctus du myocarde 2 % 2 %
Ischémie myocardique récurrente 2 % 2 %
Bloc auriculo-ventriculaire 1 % 1 %
Manifestations respiratoires
Œdème pulmonaire 2 % 3 %
Voici des manifestations graves non hémorragiques qui ont été observées durant l’essai ASSENT-2 à une fréquence < 1 %: arythmies, insuffisance cardiaque, arrêt cardiaque, rupture du myocarde, tamponnade cardiaque, péricardite, épanchement péricardique, régurgitation mitrale, thrombose, embolie, nausées et/ou vomissements, et fièvre.
Réactions indésirables observées après la commercialisation du médicament. Les manifestations indésirables qui ont été signalées après la commercialisation du médicament concordent avec celles qui ont été observées pendant les essais cliniques de TNKase.
Arythmies
La thrombolyse coronarienne peut entrainer des arythmies associées au rétablissement de l'irrigation sanguine.
Ces arythmies (comme la bradycardie sinusale, le rythme idioventriculaire accéléré, la dépolarisation ventriculaire prématurée et la tachycardie ventriculaire) ne sont pas différentes de celles que l'on observe souvent au cours de l'évolution habituelle d'un infarctus aigu du myocarde et peuvent être traitées par des antiarythmiques habituels.
On recommande un traitement antiarythmique en présence de bradycardie ou d’hyperexcitabilité ventriculaire lors de l’administration de TNKase.
Embolie due au cholestérol
Quelques rares cas d'embolie due au cholestérol ont été signales chez les patients traités par tous les types de thrombolytiques, mais l'incidence véritable de ces cas est inconnue. Ce trouble grave, potentiellement fatal, est également associe a des interventions vasculaires effractives (p. ex., cathétérisme cardiaque, angiographie, chirurgie vasculaire) et au traitement anticoagulant. Le tableau clinique de l'embolie due au cholestérol comprend le livedo reticularis, le syndrome de l' « orteil violet », l'insuffisance rénale aigue, la gangrène des doigts, l'hypertension, la pancréatite, l'infarctus du myocarde, l'infarctus cérébral, l'infarctus de la moelle épinière, l'occlusion de l'artère de la rétine, l'infarctus de l'intestin et la rhabdomyolyse.
Des réactions de type allergique (p. ex. anaphylaxie, œdème de Quincke, œdème laryngé, éruption cutanée et urticaire) ont été signalées rarement (< 1 %) chez les patients traités par TNKase. L’anaphylaxie a été signalée chez
The most frequent adverse reaction associated with TNKase is bleeding (see WARNINGS).
The following adverse reactions have been reported among patients receiving TNKase in clinical trials. These reactions are frequent sequelae of the underlying disease, and the effect of TNKase on the incidence of these events is unknown.
These events include cardiogenic shock, arrhythmias, atrioventricular block, pulmonary edema, heart failure, cardiac arrest, recurrent myocardial ischemia, myocardial reinfarction, myocardial rupture, cardiac tamponade, pericarditis, pericardial effusion, mitral regurgitation, thrombosis, embolism, and electromechanical dissociation.
These events can be life-threatening and may lead to death.
Nausea and/or vomiting, hypotension, and fever have also been reported.
Arrhythmias
Coronary thrombolysis may result in arrhythmias associated with reperfusion. These arrhythmias (such as sinus bradycardia, accelerated idioventricular rhythm, ventricular premature depolarizations, ventricular tachycardia) are not different from those often seen in the ordinary course of acute myocardial infarction and may be managed with standard anti-arrhythmic measures. It is recommended that anti-arrhythmic therapy for bradycardia and/or ventricular irritability be available when TNKase is administered.
Cholesterol Embolization
Cholesterol embolism has been reported rarely in patients treated with all types of thrombolytic agents; the true incidence is unknown. This serious condition, which can be lethal, is also associated with invasive vascular procedures (e.g., cardiac catheterization, angiography, vascular surgery) and/or anticoagulant therapy. Clinical features of cholesterol embolism may include livedo reticularis “purple toe”
syndrome, acute renal failure, gangrenous digits, hypertension, pancreatitis, myocardial infarction, cerebral infarction, spinal cord infarction, retinal artery occlusion, bowel infarction, and rhabdomyolysis.
Allergic-type reactions (e.g., anaphylaxis, angioedema, laryngeal edema, rash, and urticaria) have rarely (< 1%) been reported in patients treated with TNKase. Anaphylaxis was reported in < 0.1% of patients treated with TNKase; however, causality was not established. When such reactions occur, they usually respond to conventional therapy.
3.5. Contre-indications absolues
GPC MONOGRAPHIES
AHA 2013 (QM) ESC 2012 (QM)
NICE 2013 (QB)*
absolues et relatives non
précisées
AUS (QM)* absolues et relatives
non précisées MONOGRAPHIE CANADIENNE MONOGRAPHIE ÉTATS-UNIENNE
1. Suspected aortic dissection 2. Any prior intracranial hemorrhage 3. Known structural cerebral vascular
lesion (eg, arteriovenous malformation)
4. Known malignant intracranial neoplasm (primary or metastatic) 5. Ischemic stroke within 3 mo EXCEPT
acute ischemic stroke within 4.5 h 6. Active bleeding or bleeding diathesis
(excluding menses)
7. Significant closed-head or facial trauma within 3 mo
8. Intracranial or intraspinal surgery within 2 mo
9. Severe uncontrolled hypertension (unresponsive to emergency therapy)
10. For streptokinase, prior treatment within the previous 6 mo *Viewed as advisory for clinical decision making and may not be all-inclusive or definitive.
1. Aortic dissection 2. Previous intracranial
haemorrhage or stroke of unknown origin at any time 3. Ischaemic stroke in the
preceding 6 months 4. Central nervous system
damage or neoplasms or atrioventricular malformation 5. Recent major
trauma/surgery/head injury (within the preceding 3 weeks)
6. Gastrointestinal bleeding within the past month 7. Known bleeding disorder
(excluding menses) 8. Non-compressible
punctures in the past 24 h (e.g. liver biopsy, lumbar puncture)
recent surgery 5. acute
cerebrovascul ar event.
1. BP>180/110 mmHg 2. Recent trauma/surgery 3. Gastrointestinal or
genitourinary bleeding within previous 2–4 weeks 4. Stroke/TIA within 12
months 5. Prior Intracranial
haemorrhage at any time 6. Current anticoagulation or
bleeding diathesis (relative contraindication with warfarin)
1. Hémorragie interne active 2. Antécédents d’accident vasculaire
cérébral
3. Intervention chirurgicale ou traumatisme intracrâniens ou intraspinaux dans les 2 derniers mois
4. Néoplasme intracrânien, malformation artérioveineuse ou anévrisme
5. Diathèse hémorragique connue 6. Hypertension grave non contrôlée 7. Les patients ayant une
hypersensibilité à ce médicament, a tout autre ingrédient du produit ou à une composante du contenant
1. Active internal bleeding 2. History of cerebrovascular
accident
3. Intracranial or intraspinal surgery or trauma within 2 months
4. Intracranial neoplasm, arteriovenous malformation or aneurysm
5. Known bleeding diathesis 6. Severe uncontrolled
hypertension
3.6. Contre-indications relatives
GPC MONOGRAPHIES
AHA 2013 (QM) ESC 2012 (QM) NICE 2013 (QB) AUS (QM) MONOGRAPHIE CANADIENNE MONOGRAPHIE ÉTATS-UNIENNE
1. Pregnancy
2. Significant hypertension on presentation (SBP >180 mm Hg or DBP >110 mm Hg) 3. Oral anticoagulant therapy 4. Major surgery (<3 wk) 5. History of prior ischemic
stroke >3 mo 6. Known intracranial
pathology not covered in absolute contraindications 7. Traumatic or prolonged
(>10 min) CPR
8. Recent (within 2 to 4 wk) internal bleeding 9. Noncompressible vascular
punctures 10. Active peptic ulcer 11. History of chronic, severe,
poorly controlled hypertension 12. Dementia
1. Pregnancy or within 1 week postpartum 2. Refractory
hypertension (systolic blood pressure >180 mmHg and/or diastolic blood pressure >110 mmHg)
3. Oral anticoagulant therapy
4. Infective endocarditis 5. Advanced liver
disease
6. Transient ischaemic attack in the preceding 6 months 7. Active peptic ulcer 8. Prolonged or
traumatic resuscitation
1. bleeding disorders 2. history of recent
1. BP>180/110 mmHg 2. Current 4. Gastrointestinal or
genitourinary bleeding within previous 2–4 weeks 5. Stroke/TIA within 12
months 6. Prior Intracranial
haemorrhage at any time
1. Grossesse
2. Hypertension : TA systolique ≥ 180 mmHg ou TA diastolique ≥ 110 mmHg
3. Patients recevant des anticoagulants oraux, p. ex. warfarine sodique 4. Traumatisme récent
5. Intervention majeure récente, p. ex.
pontage aortocoronarien, accouchement, biopsie, ponction récente de vaisseaux non compressibles
6. Insuffisance hépatique grave 7. Maladie cérébro-vasculaire
8. Hémorragie gastro-intestinale ou génito-urinaire récente
9. Forte probabilité de thrombus au cœur gauche, p. ex. sténose mitrale avec fibrillation auriculaire
10. Péricardite aigue
11. Endocardite bactérienne subaiguë 12. Anomalies hémostatiques, y compris les
anomalies secondaires aux troubles rénaux ou hépatiques graves
13. Rétinopathie hémorragique diabétique ou autre affection ophtalmique
hémorragique
14. Thrombophlébite septique ou canule artérioveineuse occluse a un point sérieusement infecte
15. Âge avancé
16. Administration récente d’inhibiteurs des récepteurs GP IIb/IIIa
17. Tout autre état pathologique pour lequel l'hémorragie constitue un risque significatif ou une complication qui serait particulièrement difficile à traiter à cause de son emplacement
1. Pregnancy
2. Hypertension: systolic BP 180 mm Hg and/or diastolic BP 110 mm Hg 3. Patients currently receiving oral
anticoagulants, e.g., warfarin sodium 4. Recent trauma
5. Recent major surgery, e.g., coronary artery bypass graft, obstetrical delivery, organ biopsy, previous puncture of noncompressible vessels 6. Severe hepatic dysfunction 7. Cerebrovascular disease 8. Subacute bacterial endocarditis 9. Recent gastrointestinal or
genitourinary bleeding 10. High likelihood of left heart
thrombus, e.g., mitral stenosis with atrial fibrillation
11. Acute pericarditis
12. Hemostatic defects, including those secondary to severe hepatic or renal disease
13. Diabetic hemorrhagic retinopathy or other hemorrhagic ophthalmic conditions
14. Septic thrombophlebitis or occluded AV cannula at seriously infected site 15. Advanced age
16. Recent administration of GP IIb/IIIa inhibitors
17. Any other condition in which bleeding constitutes a significant hazard or would be particularly difficult to manage because of its location