Donc la mitochondrie a un rôle prépondérant dans le métabolisme cellulaire, particulièrement dans la CML. En effet, la mitochondrie chez l’adulte asthmatique est une cible thérapeutique potentielle. Trian et al. ont démontré que dans la CML d’asthmatique adulte, la diminution de la biogénèse mitochondriale entrainait une diminution de la prolifération des CML (88).
8. Thérapeutique et remodelage bronchique (Tableau 2)
Le remodelage bronchique ne répond pas aux nouvelles thérapeutiques spécifiques de l'asthme (55).
La corticothérapie inhalée CSI quotidienne est le traitement de premier intention dans la
prise en charge d’un asthme persistant (107). La CSI est efficace sur le contrôle de l’asthme et la fonction respiratoire (VEMS, DEMM25-75, HRB, réversibilité post-bronchodilatateur BDR) mais ne semble pas avoir d’effet sur le remodelage bronchique (108, 109) ni sur l’évolution naturelle de l’asthme (110-114). La CSI est efficace sur l’inflammation avec notamment une diminution de l’inflammation éosinophilique (109, 115, 116) mais concernant le remodelage bronchique, les résultats des études sont contradictoires. Par exemple, la corticothérapie forte dose à court terme permettrait une diminution du mur bronchique au scanner (117) mais pas à long terme (118). Pour certains, les CSI diminuent le dépôt de composant de la MEC (119, 120), alors que dans d'autres études, la CSI à court terme comme à long terme n'entrainait aucune modification de la RBM (40, 108, 121).
L’effet des CSI sur le BSM est également controversé. Chez l’adulte, certaines études évoquent une réduction de la taille du BSM sous CSI (500 µg équivalent fluticasone/j) pendant 6 semaines notamment dans les voies aériennes distales (108, 119, 120).
Les bronchodilatateurs de longue durée d’action LABA (formotérol ou salmétérol) en association avec les CSI dans le modèle équin permettent une amélioration de la fonction respiratoire (résistances), une diminution du BSM dans les voies aériennes périphériques associée à une diminution du dépôt de collagène dans le MEC. Alors que chez l’adulte asthmatique, les CSI seuls et en association avec un LABA (budésonide 400µg+formotérol 12µg x2/j) montraient une diminution de l’inflammation de la réversibilité post-bronchodilatateur et une diminution de HRB mais ne montrait pas de diminution de la masse de BSM. Par contre, il y avait une diminution de myofibroblastes parallèle à une augmentation de la taille du BSM, ce qui suggérait une action des CSI +/- LABA sur la
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transition épithélio-mésenchymateuse (122). In vitro, les CSI permettent une diminution de la prolifération des CML de patients non-asthmatiques via le récepteur C/EBα. Ce récepteur C/EBPα est absent au niveau des CML d’asthmatiques ce qui explique a non-efficacité des CSI sur l’inhibition de prolifération (115).
Les thérapeutiques actuelles ne semblent pas avoir d’effet sur le remodelage bronchique (123). Or, cibler le muscle lisse bronchique pourrait être une alternative pour tenter de modifier l’évolution de la fonction pulmonaire.
En effet, la thermoplastie dont le principe est de diminuer la taille du BSM par radiofréquence via la voie endoscopique montre une persistance de la diminution de la taille du BSM sur les biopsies bronchiques à 2 ans de suivi (124) et une amélioration du contrôle de l’asthme à 3 ans de suivi avec diminution du nombre d’exacerbations, du nombre d’hospitalisation et du nombre de consultations aux urgences pour crise d’asthme chez l’adulte atteint d’asthme sévère réfractaire au traitement (125).
L’Omalizumab, biothérapie anti-IgE empêchant la fixation des IgE sur leur récepteur à haute
affinité FcεRI, a montré une efficacité considérable sur le contrôle de l’asthme (qualité de vie, nombre d’exacerbations), mais également sur la fonction respiratoire dès 4 mois après la mise en place du traitement (126-128). Chez l’adulte, l’Omalizumab a un effet sur l’inflammation et sur le remodelage bronchique. L’Omalizumab permet dès 4 mois de traitement une diminution de l’épaisseur du mur bronchique, une augmentation de la lumière bronchique au scanner, corrélés à l’amélioration du VEMS (129, 130). Dans certaines études, l’amélioration du VEMS était corrélée à la réduction de l’épaisseur du mur bronchique et l’épaisseur du mur bronchique était corrélée à l’inflammation éosinophilique dans les crachats (129, 130). A 1 an de traitement par Omalizumab chez l’adulte, il semble y avoir une diminution du remodelage bronchique avec une diminution du RBM et de l’infiltration éosinophilique sur les biopsies bronchiques (131). In vitro, l’Omalizumab (à une concentration de 1µM) a une action anti-proliférante sur les CML d’asthmatiques en présence de sérum de patients asthmatiques non allergiques comme allergiques non asthmatiques ou asthmatiques allergiques (132).
L’effet de cette molécule sur le remodelage bronchique chez l’enfant n’a pas été étudié. De plus, l’Omalizumab n’a l’AMM dans l’asthme sévère allergique de l’enfant qu’à partir de l’âge de 6 ans (soit chez les enfants d’âge scolaire) avec une sensibilisation à au moins un pneumallergène perannuel (moisissures, acariens).
Peu d'études ont été réalisées sur le remodelage musculaire bronchique à l'âge préscolaire alors que la CML semble jouer un rôle prépondérant dans la sévérité de la maladie
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asthmatique et le déclin de la fonction respiratoire. Les mécanismes régissant ce remodelage bronchique dans l'enfance sont encore mal connus.
Pour une meilleure prise en charge de l’asthme et surtout pour tenter de modifier l’évolution de la maladie asthmatique et donc de la fonction pulmonaire, la connaissance physiopathologique du remodelage bronchique semble essentielle.
C’est pourquoi nous nous sommes intéressés à étudier des agents pharmacologiques capables de moduler la taille du BSM chez l’enfant préscolaire.
Tableau 2. Cibles thérapeutiques des traitements actuels et leurs effets sur le remodelage bronchique (133)
Les ß2‐mimétiques ciblent les récepteurs ß2 adrénergiques avec un effet limité sur le RB. En combinaison avec les CSI, ils limitent l’angiogenèse et la prolifération des fibroblastes.
Les CSI ciblent les récepteurs aux glucocorticoïdes. En combinaison avec les ß2‐mimétiques, ils limitent l’angiogenèse, ont une action anti‐proliférative sur les CML et les fibroblastes, réduisent la sécrétion de mucine et le dépôt de composants de la MEC.
Les anti‐leucotriènes ciblent les CysLT‐récepteurs et ont un effet modéré sur les CML, les cellules glandulaires et le dépôt de collagène sous‐épithélial. Ils diminuent l’accumulation de fibroblastes dans les poumons.
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II. OBJECTIFS
L’objectif principal de ce travail était d’étudier le remodelage bronchique dans l’asthme sévère préscolaire de l’enfant et d’étudier son rôle dans la sévérité du tableau clinique. Pour cela, nous avons divisé notre travail en 4 parties.