Théorie inflammatoire actuelle :[27, 45, 47, 65]

Une théorie actuelle qui gagne récemment en popularité affirme que l’inflammation locale non contrôlée est la cause de la neuroarthropathie de Charcot. Il a été démontré que les protéines pro-inflammatoires sont exprimées différemment par une stimulation modulée au pied de Charcot. Par exemple, l’expression des protéines : facteur de nécrose tumorale (TNF) α, interleukine (IL), IL1β, IL-6 et les cellules (CD) 14 + est augmenté, alors que l'expression des peptides anti-inflammatoires IL-4 et IL-10 est diminuée. [47]

Christensen et ses collègues, lors d’une étude chez 49 patients en 2011 ont fourni des preuves que l'hyperémie locale du pied de Charcot affecté ne s'accompagne pas de déficits neuropathiques plus graves chez ces patients. Les chercheurs ont suggéré que l'augmentation du flux sanguin était attribuée à un excès d'inflammation locale plutôt qu'à une neuropathie en soi. [44,25]

De nos jours, on sait qu'une réaction inflammatoire locale nettement excessive au traumatisme est provoquée chez les patients présentant un pied aigu de Charcot, mais il n'y a pas de réponse inflammatoire systémique.

L'augmentation du débit sanguin dans les os du pied augmente la résorption osseuse avec une diminution de la densité minérale, conduisant à une prédilection pour les fractures. Cette découverte a été confirmée chez des patients atteints du pied de Charcot, et une augmentation de l'activité ostéoclastique a également été documentée.[46]

Normalement, quand un os est fracturé, il est associé à une douleur, entraînant une perte de continuité de l'os, et l'augmentation des cytokines pro-inflammatoires est généralement de courte durée. Chez la personne qui développe un pied de Charcot aigu, la perte de sensation de douleur permet une déambulation continue, avec des traumatismes répétitifs. Il a été suggéré que cela entraîne la production continue de cytokines pro-inflammatoires comme l’interleukine IL1β et le facteur de nécrose tumoral (TNF) α, reconnus pour favoriser le recrutement, la différenciation et la prolifération des ostéoclastes. De manière indépendante, il apparait aussi que l’axe RANK, RANKL et ostéoprotégérine (OPG) est impliqué dans la survenue de la neuroarthropathie diabétique.[47] RANK est l’acronyme de Receptoractivator for NF-kB,un récepteur qui appartient à la famille des facteurs de nécrose tumorale (TNF). Il est exprimé à la membrane des macrophages et des préostéoclastes. Son ligant RANKL (RANK ligant) est une protéine exprimée par les cellules

En revanche, l’action de RANKL est inhibée par l’OPG, une protéine soluble, membre de la famille des TNF, qui agit comme un récepteur-leurre pour le RANKL et l’empêche de se fixer à RANK, et d’activer la voie NF-kb. L’OPG étant synthétisée par les ostéoclastes, assure, au sein de ce système complexe, un équilibre entre la résorption et la formation osseuse. Il existe toutefois plusieurs pathologies caractérisées par la présence d’un déséquilibre entre l’expression de RANKL et celui de l’OPG où il existe une ostéolyse excessive, notamment la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Paget, le myélome, l’ostéoporose le traitement par des glucocorticoïdes.[65]

Dans la neuroarthropathie diabétique, la libération prolongée et excessive de cytokines pro inflammatoires, y compris le facteur de nécrose tumorale et interleukine IL1β, conduit à une expression accrue de RANKL. RANKL est responsable de l'initiation de la synthèse du facteur de transcription nucléaire NF-kβ, ce qui stimule à son tour la maturation des ostéoclastes à partir de cellules précurseurs d'ostéoclastes.[25]

L'activité ostéoclastique conduit à l'ostéoporose au niveau des os affectés, cette activité ostéoclastique accrue se manifeste par une augmentation de leur capacité de résorption in vitro. Les ostéoclastes générés in vitro en présence de facteur stimulant les colonies de macrophages et de RANKL chez des patients atteints de neuroarthropathie de Charcot active se sont révélés plus agressifs et présentent une augmentation de leur activité de résorption par rapport aux ostéoclastes des sujets témoins non atteints.[46]

Figure 3: Représentation schématique de la voie de signalisation RANK / RANK-L / OPG dans le processus de résorption osseuse. D'une part, RANK-L se lie à son récepteur spécifique : RANK à la surface des préostéoclastes et d'autres cellules de cette lignée. La liaison déclenche ensuite une cascade de kinases qui favorise la différenciation, l'activation et la survie des ostéoclastes. D'autre part, l’OPG, agit en tant que récepteur leurre pour lier et neutraliser efficacement RANK-L, ce qui, à son tour, limite les excès d'ostéoclastogenèse

Figure 4 : Les traumatismes aigus entraînent la libération de cytokines pro-inflammatoires, notamment le facteur de nécrose tumorale (TNF) - et l’interleukine (IL) -1, ce qui induit

une expression accrue de l’activateur des récepteurs du ligand du facteur nucléaire B (RANK-L), ce qui entraîne maturation ostéoclastique, ostéolyse et ostéopénie. Le processus

est normalement limité par le déchargement de poids en réponse à la douleur causée par l'inflammation locale. Cependant, en présence d'une neuropathie diabétique périphérique, la perception de la douleur est modifiée, le pied n'est pas immobilisé et les traumatismes et

l'inflammation continuent de s'aggraver, établissant ainsi un cercle vicieux de traumatismes, d'inflammation et de lésions progressives du pied.[49]

Il est possible que les peptides normalement sécrétés par les terminaisons nerveuses qui innervent le périoste jouent également un rôle important dans la physiopathologie sous-jacente. Parmi ceux-ci, le peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP) qui est impliqué dans la formation du cal fracturaire est un candidat probable, car il est connu pour antagoniser la synthèse de RANKL.

CGRP agit sur la formation et la cicatrisation osseuses grâce à de puissantes propriétés vasodilatatrices, une action mitogène sur les cellules endothéliales et ses propriétés inhibitrices sur la résorption osseuse via une action sur la liaison RANK-RANKL. Par conséquent, toute réduction du CGRP par atteinte nerveuse entraînera une augmentation de l'expression de RANKL et conduire à la suractivation des ostéoclastes via l’activation du facteur de transcription nucléaire NF-kβ. Il est particulièrement intéressant de noter que le CGRP est nécessaire pour maintenir l’intégrité normale des capsules articulaires. Il est donc logique que toute réduction de la libération de CGRP par les terminaisons nerveuses puisse faciliter la dislocation des articulations. Il est intriguant que des neurones en bonne santé sécrètent le CGRP, qui réduit la synthèse de RANKL et contribue au maintien de l’intégrité articulaire. Il s'ensuit que toute réduction du CGRP sera préjudiciable car elle induira indirectement une augmentation de l'action de RANKL, aggravant ainsi le processus de la maladie. RANKL a aussi une action sur les petites artérioles, où il favorise la calcification et induit une médiacalcose qui, possiblement, participe à l’accentuation de l’hyperhémie caractéristique de la neuroarthropathie diabétique. [45]

Le rôle du CGRP est particulièrement pertinent dans le cas de la neuropathie, dans lequel il est prouvé que sa sécrétion est réduite. Par conséquent, il est maintenant considéré comme très probable que la neuropathie joue un rôle contributif dans l'ostéolyse induite par l'inflammation par réduction de la sécrétion de CGRP par les neurones affectés. Young et ses collègues ont