Le système leptine / neuropeptide Y

Le neuropeptide Y (NPY) est un neurotransmetteur de 36 acides aminés que l’on rencontre

au niveau du système nerveux périphérique et central (

). Il est l’un des plus abondants

médiateurs dans le cerveau de mammifère. Les neurones l’exprimant sont localisés dans le

noyau arqué de l’hypothalamus et sont impliqués dans la régulation du métabolisme et du

comportement alimentaire (

). Le NPY est connu comme un des agents les plus

orexigènes. L’injection centrale de ce peptide induit une réponse alimentaire même chez des

animaux rassasiés (

), aboutissant sur une longue période à une obésité (

). L’expression

de NPY augmente dans les neurones hypothalamiques du noyau arqué dans des conditions

métaboliques défavorables (

). De plus, des taux élevés d’expression sont rapportés chez

des rats obèses Zucker (

) et chez des souris avec un déficit en leptine (

).

Ses rapports avec la fonction de reproduction et avec l’axe HHG sont assez complexes. Des

effets stimulateurs et inhibiteurs ont été décrits dans la littérature (

). La présence des

stéroïdes sexuels et plus particulièrement celle des oestrogènes, semblent influencer son

action positive sur la LH (

). Les récepteurs des oestrogènes sont présents sur les neurones à

NPY (

). Chez des animaux castrés, l’administration centrale de NPY inhibe la libération de

LH (

). Si le traitement par NPY est chronique, il induit une inhibition de l’axe gonadotrope

(

). En revanche, les souris, dont le gène NPY a été invalidé ont des concentrations

diminuées de LH pendant le pro-oestrus et la réponse de la LH au GnRH est abaissée (

).

Parmi les cinq sous types de récepteurs qu’il est capable d’activer, les récepteurs Y1 et Y5

sont impliqués dans le contrôle de la prise alimentaire (

) et dans la régulation

neuroendocrinienne de l’axe HHG (

). Le récepteur Y5 est présent dans les neurones

GnRH (

). Un antagoniste de Y5 est capable de bloquer l’inhibition de la sécrétion de LH in

vivo, induite par NPY (

). Y1 est rencontré au niveau des neurones de l’aire préoptique très

proche des neurones à GnRH (

). Chez des jeunes rongeurs, une augmentation du tonus

NPY inhibe un développement sexuel normal. Cette action se fait par l’intermédiaire des

récepteurs Y1 (

), qui semblent aussi être exprimés par les neurones à GnRH in vivo.

L’ensemble de ces études suggèrent que, dans des cas de privation alimentaire et

métaboliques défavorables, l’expression de NPY augmente et entraîne une forte inhibition de

la libération pulsatile de GnRH (

). Cette hypothèse est renforcée par l’expérience

suivante : l’infusion intracérébrale de NPY chez des rats prépubères s’accompagne d’un

retard de développement pubertaire semblable à celui constaté dans les cas de restriction

alimentaire (

). Le NPY pourrait participer au contrôle de l’initiation de la puberté en

particulier dans des conditions métaboliques peu propices. Il est à souligner la présence des

récepteurs d’insuline et de leptine au niveau des neurones

Figure 33: Schéma de la régulation centrale de l’appétit et de la fonction de reproduction par la leptine: NPY ( neuropepetide Y), EOP ( peptides opioïdes endogènes), MCH ( melanin-concentrating hormone), GLP-1 (glucagon-like-peptide 1), GAL ( galanine) d’après Clarke et

al, 1999, (277)

Figure 34: La leptine peut agir à différents niveaux pour réguler la fonction de reproduction

hypothalamiques exprimant le NPY, suggérant une collaboration dans le contrôle des

différentes fonctions (

).

La leptine, déjà décrite dans le premier chapitre de l’introduction, produite par le tissu

adipeux, est l’un des plus puissants signaux périphériques de satiété. Cette hormone permet de

renseigner l’organisme sur son état nutritionnel. L’hypothalamus et l’hypophyse sont des

cibles de la leptine (

). Elle semble pouvoir agir sur la libération de GnRH par

l’hypothalamus et celle des gonadotrophines par l’hypophyse selon l’état nutritionnel (

).

Les humains et les animaux porteurs d’un déficit de leptine sont obèses et hyperphages et

présentent un hypogonadisme hypogonadotrophique (

). Cette dernière anomalie se

corrige après traitement par la leptine exogène confirmant le rôle joué par cette hormone

(

). In vivo, les neurones à GnRH ne semblent pas ou peu exprimer les récepteurs de la

leptine. Ces derniers ont été mis en évidence au niveau de neurones hypothalamiques

immortalisés en culture (

). La leptine pourrait agir sur l’axe HHG via des inter-neurones

exprimant le NPY (et les récepteurs de la leptine) ayant des projections au niveau des

neurones à GnRH hypothalamiques (

). Les souris dont le gène de Y1 ou de Y5 a été

invalidé, débutent plus tôt leur puberté, mais la chronologie du développement sexuel est

identique à celle des souris sauvages (

). L’injection quotidienne de leptine chez ces

souris, immédiatement après sevrage, entraîne une diminution de l’expression de NPY chez

les animaux adultes (

). Ce traitement accélère aussi le développement sexuel

comparativement à celui des souris sauvages (

) mais seulement chez les souris Y1

(

).

La fixation du NPY sur son récepteur Y1 serait responsable des effets inhibiteurs de NPY

exercés sur les neurones à GnRH (

). Le timing du développement sexuel des souris Y1

soumises à une restriction alimentaire est normal comparé à celui des souris sauvages qui est

retardé (

). Le récepteur Y1 semble aussi impliqué dans la détection du niveau des quantités

circulantes de leptine. Cependant, si ce récepteur est sensible aux concentrations basses de

leptine, un autre système neuronal semble responsable de l’accélération du développement

sexuel secondaire aux injections répétées de leptine (

). Ainsi, le système « leptin-NPY/Y1-

neurones à GnRH » ne suffit pas à expliquer tous les effets observés dans le modèle Y1

. Il

existe probablement un effet de la leptine indépendant du NPY, exercé directement sur les

neurones à GnRH ou via d’autres voies : GABA, (

) ou POMC. Par exemple, la leptine

inhibe l’expression de la POMC (

). La POMC est responsable de la production des opioïdes

endogènes, les endorphines qui régulent négativement la sécrétion de GnRH (

) (Figures 32,

33 et 34).

Figure 36 : Les interactions entre les adipokines (leptine, résistine et adiponectine) et la fonction de reproduction chez la femelle, effets directs (plein), effets indirects ( pointillé)

adapté de Mitchell et al, 2005, (102)

obésité Tractus génital ovaire hypohyse hypothalamus Tissu adipeux

Figure 35 : Les interactions neuronales et endocriniennes dans la régulation de l’appétit de l’homéostasie énergétique d’après de Gale et al, 2004, (510)

De nombreuses études ont montré que la leptine jouait un rôle incontestable au moment de la

puberté. En revanche, son rôle dans l’initiation de la puberté n’est pas clair. (

). Cette

hormone pourrait être un signal qui informe le cerveau que l’état des réserves métaboliques

autorise le début des fonctions reproductives (

). La leptine a également une action directe

sur l’ovaire qui exprime la forme courte de Ob-R (

). Elle augmente in vivo l’expression

ovarienne de la P450-scc et de la P450-17α chez les souris ob/ob (

). En revanche, elle

inhibe in vitro la sécrétion de la progestérone et de l’androstèdione par les cellules de la

thèque en réponse à l’insuline (

) et inhibe la sécrétion de la progestérone et de l’œstradiol

en réponse à l’insuline, la FSH, la LH ou l’IGF-1 par les cellules de la granulosa (

). La

leptinémie varie au cours du cycle menstruel chez la femme avec un pic en phase lutéale, et

augmente pendant la grossesse grâce à une production par le placenta (

). Il existe un

dimorphisme sexuel de la concentration plasmatique de la leptine, plus élevée chez la femme

que chez l’homme indépendamment du degré d’adiposité (

). Chez la souris, ce

dimorphisme existe aussi (

). Au cours du cycle menstruel, la leptinémie présente des

variations avec un pic en phase lutéale. La leptine augmente pendant la grossesse du fait de la

production placentaire (

). D’autre part, la leptine régule positivement la maturation

nucléaire et cytoplasmique de l’ovocyte via une régulation de la voie des MAPK (

).