Le système insuline / IGF1

L’insuline et l’IGF-1 présentent des homologies à la fois fonctionnelle et structurale. Les

différents éléments du système insuline / IGF-1 (ligands, récepteurs, protéines de liaisons)

sont présents dans l’hypothalamus, l’hypophyse et l’ovaire (

^192,328,329

). Ce système exerce un

effet positif sur l’axe reproductif à tous ses étages. Il est régulé au cours du cycle et lors d’une

variation de la balance énergétique. Ainsi, par exemple, chez le rat, une privation énergétique

induit une diminution des récepteurs de l’insuline dans l’hypothalamus (

³³⁰

) et de la

concentration d’IGF-1, corrélée à la hausse d’IGFBP-1 et donc à la biodisponibilité de

l’IGF-1 chez le bovin (

³³¹

).

L’insuline, produite par le pancréas, possède un rôle essentiel dans la régulation des substrats

métaboliques via les organes insulino-sensibles que sont le foie, les muscles squelettiques et

le tissu adipeux. Schématiquement, en présence d’insuline, les substrats issus de

l’alimentation sont métabolisés et les calories en excès sont stockées sous forme de graisse.

De par son rôle dans le maintien de l’homéostasie glucidique, l’insuline participe au niveau

du système nerveux central, à la régulation de la satiété et de la reproduction plus

indirectement (fuel glucidique) (

^48,332

). Les récepteurs de l’insuline sont aussi exprimés au

niveau des neurones de l’hypothalamus connus pour leur rôle dans le contrôle de la prise

alimentaire et de l’homéostasie énergétique (

³³³

). L’action centrale de l’insuline peut s’exercer

partiellement par l’inhibition de l’expression du NPY par les neurones du noyau arqué de

l’hypothalamus (

³³⁴

). De la même façon, l’insuline semble contrôler la sécrétion du GnRH.

Chez des souris NIRKO, in vivo, l’inactivation du gène du récepteur de l’insuline dans le

cerveau, induit une augmentation de la prise alimentaire, une obésité, une insulino-

Tableau 5: Expression du système IGF dans le système nerveux central, adapté de Daftary et Gore,

2005, (329)

humain Antéhypophyse

rat Hippocampe, hypothalamus médio-basal,

hypophyse

rat Plexus choroïdes, noyau arqué hypothalamus,

aire pré-optique, hippocampe, cortex cérébral, cervelet, bulbes olfactifs

souris Aire pré-optique, éminence médiane,

hypothalamus médio-basal

porc Hypothalamus

rat Hypophyse (cellules ACTH, GH)

rat Aire pré-optique, éminence médiane

souris Aire pré-optique, hypothalamus antérieur

rat, souris Bulbes olfactifs, cervelet, cortex, hippocampe

Brebis, souris, rat Hypophyse IGF-BP5 rat Hypophyse IGF-BP4 rat Hypophyse IGF-BP3 IGF-BP2 rat Antéhypophyse IGF-2 R Brebis, rat, porc Hypophyse IGF-1R rat Plexus choroïdes, hypophyse, cervelet

IGF-2

rate Hypophyse (cellules ACTH, GH, LH/FSH)

IGF-1 rat Bulbes olfactifs Espèces Type cellulaire Système IGF/R/BP

résistance modérée avec une hyperinsulinémie. Dans ce cas, chez le mâle, la spermatogenèse

est diminuée et chez la femelle, la maturation folliculaire est altérée, en rapport avec une

perturbation du contrôle hypothalamique de la sécrétion de LH (

³³²

). Chez des souris

sauvage, l’augmentation de l’insulinémie induite par la réalisation d’un clamp euglycémique,

hyperinsulinique, stimule la sécrétion de LH, marqueur de l’activité des neurones à GnRH

(

³³⁵

). In vitro, des neurones hypothalamiques en culture sont stimulés de manière

dose-dépendante par l’insuline et ce, indépendamment de la concentration extracellulaire du

glucose. Enfin, l’activation de la voie des MAPK ERK1/2 serait d’avantage responsable de

l’activation de ces neurones en culture que la voie de la PI3 kinase (

³³⁶

).

Le système IGF-1/ IGF-1 R est présent dans de nombreuses régions du SNC et en particulier

au niveau de l’axe HH (Tableau 5). L’IGF-1, produite essentiellement par le foie sous

l’impulsion de la GH hypophysaire (Growth Hormone), semble aussi être sécrétée par les

neurones hypothalamiques et la glie. Il est impliqué dans la sécrétion du GnRH, des

gonadotrophines, dans l’initiation de la puberté et le contrôle de la fonction reproductive au

cours de la vie adulte. De nombreuses études, in vitro, ont été réalisées sur des cellules

hypothalamiques immortalisées GT1-7 (promoteur de rat) ou NLT (promoteur humain) qui

expriment le gène de la GnRH (

^337,338

). Ces cellules sont traitées par de l’IGF-1. Dans

certaines études, l’IGF-1 stimule la prolifération cellulaire (

³³⁹

), alors que dans d’autres, il

augmente seulement l’expression de ARNm de GnRH et sa transcription (

^340,341

). L’action de

l’IGF-1 peut être biphasique en stimulant puis en inhibant la biosynthèse de GnRH (

^341,342

).

De plus, l’ARNm de l’IGF-1 a pu être mis en évidence dans ces différentes lignées (GT1-7)

suggérant une production centrale d’IGF-1 (

^341,342

). Enfin, son récepteur (IGF-1R) fonctionnel

a aussi été détecté dans les cellules GT1-7 (

³³⁹

), impliquant une action directe autocrine de

l’IGF-1 sur les neurones GnRH de l’hypothalamus (Figure 31). Chez la souris, toujours in

vitro, l’IGF-1 peut stimuler surtout les neurones à GnRH immatures en culture et a un effet

moindre sur les neurones adultes (

³⁴³

). Ce fait suggère l’implication de l’IGF-1 dans

l’initiation de la puberté. De plus, l’IGF-1 régule la fonction hypophysaire gonadotrope

(

^344,345

). L’IGF-1, son récepteur et les IGF-1BPs (IGF-1-binding protein) s’expriment aussi au

niveau de l’antéhypophyse (

³⁴⁶

). L’IGF-1 stimule la sécrétion de GnRH mais aussi celle de la

FSH et surtout celle de la LH, in vitro (rongeur et ovin) (

^344,347

). Chez le bovin, l’expression

protéique des IGF-BPs varie au cours du cycle, ce qui suggère une régulation

Figure 31: Modèle d’action de l’IGF-1 (centrale et périphérique) sur la sécrétion du GnRH et des gonadotrophines, adapté de Daftary et Gore 2005, (329).

neurones voisins ou cellules gliales Cellule gonadotrope Hypothalamus Anté-hypophyse Récepteur de l’IGF-1

Corps cellulaire d’un neurone à GnRH

Terminaison axonale

IGF-1 central

IGF-1 périphérique

Figure 32: Schéma de l’action de la leptine sur les neurones situés dans l’hypothalamus. adapté de Gamba et al, 2006, (509)

2ème contrôle neuronal à GnRH (inhibé par NPY)

2ème contrôle neuronal (activé par leptine, inhibé par NPY)

2ème contrôle neuronal à GnRH (inhibé par NPY)

2ème contrôle neuronal (activé par leptin, inhibé par NPY)c

Développement sexuel accéléré 1er contrôle neuronal

(inhibé par leptine)

1er contrôle neuronal (inhibé par leptine) Développement

cyclique de la libération des gonadotrophines par l’IGF-1 (

³⁴⁸

). Les travaux réalisés in vivo,

ont démontré une augmentation de la sécrétion de GnRH et de la LH après l’administration

d’IGF-1 à des rats juvéniles ou pré-pubères (

²⁸⁴

). Plusieurs équipes ont pu mettre en évidence

la co-localisation de l’IGF-1 et de son récepteur dans les neurones à GnRH chez le rat et la

souris (

^343,349

). Enfin, chez les mammifères, la concentration sérique de l’IGF-1 augmente

pendant la puberté chez les rongeurs (

^350,351

), les ruminants (

³⁵²

), les primates (

^285,353

) et

l’humain (

³⁵⁴

). L’IGF-1 semble initier ou accélérer le début de la puberté. Par ailleurs,

l’administration exogène d’IGF-1, chez les rongeurs et les primates, induit une puberté

précoce (

^284,355

). Des souris transgéniques ne produisant ni GH ni IGF-1 sont stériles (

³⁵⁶

). Le

traitement de ces souris par l’injection de GH normalise la concentration d’IGF-1 et la

fonction reproductive (élévation de la LH et réponse normale de LH après stimulation GnRH)

(

³⁵⁶

).

Chez les mammifères femelles, les systèmes Insuline/IGF-1 sont présents dans l’ovaire, au

niveau du stroma, des cellules de la granulosa et de la thèque mais aussi de l’ovocyte. Les

effets positifs des IGFs au niveau de l’ovaire ont été évoqués dans le chapitre précédent. Ils

sont en rapport avec une sensibilité accrue des follicules à l’action de la FSH au moment de

leur croissance terminale. Une restriction alimentaire chez la truie réduit les taux d’ovulation

et diminue les sécrétions d’œstradiol, d’IGF-1 et d’insuline sans altération de la sécrétion des

gonadotrophines (

³⁵⁷

). Chez la vache, une augmentation des taux d’IGF-1 en réponse à

l’hormone de croissance permet de doubler la population des follicules sélectionnables sans

conséquence sur les taux de LH et de FSH (

¹⁹⁶

). En cas de surexpression de l’IGFBP-1, chez

des souris transgéniques, la biodisponibilité de l’IGF-1 décroît, le nombre des corps jaunes et

des follicules non atrétiques est diminué ainsi que la taille des portées (

^358,359

). Des souris,

dont le gène de l’IGF-1 a été invalidé, sont stériles. Leurs ovaires ne contiennent aucun

follicule antral et aucune ovulation n’est obtenue après la stimulation par des gonadotrophines

exogènes (

³⁶⁰

).

Le système insuline / IGF-1 (périphérique et central) régule donc la fonction reproductive par

des actions directes et indirectes sur l’axe hypothalamo-hypophysaire et sur l’ovaire (figure

31).

Dans le document Expression, régulation et rôle du système adiponectine dans l'ovaire chez trois espèces (Page 90-94)