Le système circadien de mesure de temps

La plupart des organismes ont des systèmes endogènes jouant le rôle d'horloge interne qui contrôlent l'expression des processus biochimiques, physiologiques et comportementaux avec une période proche de 24 h en condition constante d'obscurité; il s’agit d’une organisation temporelle interne. Ces rythmes sont endogènes et dits circadiens (du latin: circa, proche de; et dies, jour). Ainsi, en conditions constantes d'obscurité ou d'éclairement, le temps circadien est composé de jour subjectif (correspondant à la phase d’activité chez les organismes diurnes et à celle de repos chez les nocturnes) et en nuit subjective (phase d’activité des nocturnes et de repos des diurnes). Dans les conditions d'éclairement naturel ou artificiel d’alternance lumière-obscurité, la période endogène du rythme est réajustée sur celle du cycle lumineux et devient ainsi exactement égale à 24 heures: la période endogène étant entrainée par l’environnement lumineux, considéré comme le synchronisateur externe le plus puissant. Les synchroniseurs, quelle que soit leur nature, sont des "donneurs de temps" ou "zeitgebers".

I.3.1 Le noyau suprachiasmatique : horloge principale

Chez les Mammifères, les premiers travaux qui ont approchés les rythmes biologiques datent de 1972 (Stephan and Zucker, 1972), et ont permis de localiser l’horloge circadienne principale dans les noyaux suprachiasmatiques de l’hypothalamus (SCN). En effet, après lésion des SCN, la rythmicité circadienne disparaît complètement, et la greffe de ces noyaux après lésion restaure la rythmicité, notamment celle de l’activité locomotrice (Ralph et al., 1993). Depuis ces études, il a été démontré chez de nombreuses espèces Mammifères que les SCN sont le siège d’une horloge circadienne endogène, considérée comme principale, qui transmet le signal rythmique aux horloges périphériques (Foie, reins, etc.) et qui contrôle un grand nombre de fonctions comportementales et physiologiques tel que le contrôle du rythme circadien de libération de corticostérone chez le rat . A ce titre, les SCN constituent une horloge tissulaire autoentretenue capable de générer et de distribuer un message circadien au reste de l'organisme.

I.3.1.1 Localisation anatomo-fonctionnelle

Le SCN est un noyau paire, localisé de part et d’autre du troisième ventricule, au- dessus du chiasma optique, et comprenant environ 20000 neurones. Morphologiquement et fonctionnellement, le SCN est composé d’une partie dorsomédiane appelée « shell », à l’origine des efférences des SCN portant le message circadien vers les autres structures cérébrales, et une partie ventrale et ventrolatérale le « core », impliquée dans l’intégration des

signaux photiques et leur distribution danset hors du SCN, puisqu’elle reçoit directement ou indirectement les afférences rétiniennes (Figure 10).

¾ La partie ventrale et ventro-latérale des SCN contient en majorité le Peptide Vasoactif Intestinal (VIP). Chez le rat le VIP s'exprime selon un rythme jour/nuit, non endogène, l'acrophase étant nocturne (Shinohara et al., 1993, Isobe and Nishino, 1996). Le Peptide libérant la Gastrine (GRP) est un autre marqueur de la partie ventro-latérale des SCN (Mikkelsen et al., 1991) dont les neurones peuvent être co-présents avec ceux synthétisant le VIP (Romijn et al., 1998).

¾ La partie dorso-médiane des SCN contient de la vasopressine (VP) (Swaab et al., 1975, Vandesande et al., 1975, van den Pol and Tsujimoto, 1985). Sa synthèse s'exprime selon un rythme circadien donc endogène, avec un maximum durant le jour (Cagampang et al., 1994, Larsen et al., 1994).

Entre ces deux subdivisions, la partie centrale du SCN, contient des neurones synthétisant de la somatostatine (Card et al., 1988) et les neurones de toutes les subdivisions co-expriment le GABA (Moore and Speh, 1993).

I.3.1.2 Voies nerveuses d’entraînement

Chez les Mammifères, la rétine est la structure qui intègre l’information photique. L'irradiance lumineuse est perçue par des cellules ganglionnaires particulières qui synthétisent un photopigment spécifique, la mélanopsine (Provencio et al., 1998, Panda et al., 2002). Chez toutes les espèces Mammifères, l'information photique intégrée est véhiculée vers les neurones à VIP mais aussi à GRP du SCN par une voie directe émanant des cellules ganglionnaires via le tractus rétino-hypothalamique (RHT). Les neurones du SCN sensibles à la lumière sont principalement situés dans la subdivision ventrale et ventrolatérale du noyau (Meijer et al., 1986, Kim and Dudek, 1993, Cui and Dyball, 1996, Jiang et al., 1997). Le RHT mobilise, principalement, deux neurotransmetteurs le glutamate et le polypeptide activant l’adénylate cyclase pituitaire (PACAP). Tous deux sont exprimés dans la rétine et sont libérés dans les SCN en phase d'éclairement ou en réponse à une stimulation lumineuse (Liou et al., 1986, Fukuhara et al., 1997), la présence de récepteurs aux deux neurotransmetteurs ayant été démontrée dans les SCN (Colwell et al., 1990, Mintz et al., 1999, Hannibal et al., 2002) (Figure 11). La deuxième voie d’entrée des informations lumineuses vers les SCN est indirecte, et correspond aux projections des feuillets intergéniculés latéraux (IGL) vers la partie ventrolatérale des SCN via le tractus géniculo-hypothalamique (GHT), l'IGL recevant des efférences rétiniennes directes (Morin et al., 2003). Cette voie libère essentiellement du neuropeptide Y (NPY) et du GABA (Harrington, 1997). Il semble que l’un des rôles de cette

voie soit de moduler les informations photiques arrivant aux SCN, sachant que le SCN et l’IGL sont innervés par les mêmes groupes de cellules ganglionnaires rétiniennes.

Figure 10: Anatomie, Subdivisions des SCN et localisation des principaux neuropeptides chez le rat. Les subdivisions des SCN sont représentées sur la partie gauche. La distribution des neuropeptide principaux ainsi que des neurotransmetteurs est représentée sur la partie droite. 3V. 3ème ventricule, AVP. Arginine vasopressine (bleu), dmSCN. SCN dorsomédial ; GRP. Gastrin releasing peptide (orange) ; CO. Chiasma optique, VIP. Vasoactive intestinal peptide (vert), vlSCN : SCN ventrolatéral (Adapté de Romijn et al., 1997).

En plus des connexions du SCN avec la rétine et les feuillets intergéniculés latéraux, les neurones du SCN sont interconnectés entre eux (Moga and Moore, 1997, van Esseveldt et al., 2000, Abrahamson and Moore, 2001, Morin et al., 2003), et reçoivent également des projections sérotoninergiques en provenance du Raphé médian (Meyer-Bernstein and Morin, 1996, Morin and Meyer-Bernstein, 1999). Ainsi, l'information photique portée par le RHT et le GHT est intégrée dans la région ventrolatérale du SCN, en particulier par les neurones à VIP, qui la distribuent notamment aux neurones à VP localisés dans la subdivision

dorsomédiane du SCN (Abrahamson and Moore, 2001), et vers les noyaux paraventriculaires de l'hypothalamus (PVN) entre autres (Abrahamson and Moore, 2001).

Figure 11: Principales voies afférentes aux SCN. Les flèches représentent les voies de transfert des informations photiques. IGL: feuillets intergéniculés latéraux, GHT: le tractus géniculo-hypothalamique, RHT: le tractus rétino-hypothalamique, SCN: les noyaux suprachiasmatiques.

I.3.2 Elaboration du message circadien

Les cellules des SCN présentent une activité endogène propre, chacune pour la plupart étant un oscillateur circadien indépendant (Welsh et al., 1995, Honma et al., 2012). La synchronisation de ces activités individuelles intrinsèques se fait par le pacemaker le plus fort, condition nécessaire au moins pour l'expression circadienne de l’activité locomotrice. La synchronisation des neurones des SCN impliquerait probablement aussi la composante astrocytaire. Les prolongements astrocytaires présentent en effet une variation circadienne, avec un maximum obtenu de jour (Lavialle and Serviere, 1993, Harley et al., 2001). Ces changements dynamiques pourraient moduler les interactions neuronales en modifiant les connections neurones-neurones, la composition du milieu extracellulaire,…etc.

I.3.2.1 Les Composantes moléculaires de l'horloge : les gènes et les protéines horloges

Des gènes horloges ont été identifiés comme étant les acteurs des boucles moléculaires de rétroaction positives et négatives qui sous-tendent la genèse des oscillations circadiennes dans les SCN.