Préparation d’une famille de ligands triazoles.
II.3. Synthèse des 12 ligands et 2 références 1 Synthèse des ligands de la série A
II.3.4. Synthèses des deux ligands références
Les deux références 13 et 14 ont été synthétisées grâce à une synthèse convergente en phase solide sur résine 4-méthoxytrityl cystéamine par un double couplage peptidique.
Fig. II.24. : Synthèse des ligands références 13 (N2S2) et 14 (N3S) sur phase solide : (a) FmocGlyOH, DCC, rt, 3h ;
(b) 1) DMF/Pipéridine (4/1), 2) BocGlyOH, DCC, DIPEA, NMP, rt, 24h ; (c) 1) DMF/Pipéridine (4/1), 2) 15, DCC, DIPEA, NMP, rt, 24h ; (d) TFA/TIPS/H2O (95/2.5/2.5), rt, 2x30 min.
S NH2 S NH O NHFmoc S NH O N H O NHBoc S NH O N H O STrt NH O HN O HS NH O HN O H2N SH SH a b c d d 46 44 47 13 14
96
Fig. II.25. : Chromatogrammes RP-HPLC analytique des ligands 10 - 12 (UV 220 nm). (! : 13, ! : 14)
Dans le cas du composé 13, un seul pic est observé, il n’y a donc probablement pas cyclisation par formation d’un pont disulfure dans ces conditions.
II.3.5. Conclusion
Nous avons réalisé ici la synthèse de 12 ligands tétradentates du technétium à noyau triazole (1 – 12) et de deux ligands références non triazole, respectivement de type N2S2 (13) et
N3S (14). Tous ces composés ont été obtenus avec une pureté de plus de 93% mesurée par
HPLC (détection UV 220 nm). Comme on pouvait s’y attendre, les ligands thiols et thiophenol ont tendance à s’oxyder avec le temps. La complexation du technetium s’effectuant en milieu réducteur (voir chapitre 3), il n’est pas nécessaire de purifier à nouveau ces ligands juste avant leur utilisation. (Tableau II.1.).
Lors de ces synthèses, les rendements obtenus à l’étape de cycloaddition sont relativement faibles et en contradiction avec les travaux antérieurs portant sur la chimie click. Ce phénomène pourrait être la conséquence de la structure même des produits de cette réaction puisque les composés de structure N3S ou N3O sont eux-mêmes des ligands potentiels du cuivre utilisé pour catalyser la
réaction de cycloaddition dipolaire [46] (Fig. II.26.). La majorité des précurseurs acétyléniques engagés dans la cycloaddition de Huisgen, sont protégés. Par exemple, lors de la formation du
97 triazole, les fonctions thiols sont protégées par un
groupement trityle. Néanmoins, on peut penser, comme cela a déjà été observée en présence de technétium ou de rhénium [19], que la chélation peut entrainer leur déprotection. Il est donc possible que le catalyseur soit rendu « inactif » par le produit diminuant ainsi considérablement les rendements.
Tableau II.1. : Bilan des ligands et références synthétisés.
Fig. II.26. : Les ligands N3S peuvent
aussi complexer le cuivre [46].
Ligand Fonction caractéristique HPLC analytique Pureté HPLC Dégradation MS (MH+) observé) (tR en min) Type A 1 SH 14,6 99% x 319,9 2 NH2 17,3 99% 303,2 3 NHAc 14,4 93% 345,2 4 Phénol 19,4 93% 338,2 5 COOH 14,3 97% 304,1 6 SH 14,1 97% x 306,2 Type B 7 Phénol 19,8 93% 338,2 8 COOH 15,7 98% 304,2 9 SH 19 94% x 306,4 Type C 10 Phénol 18,1 96% 352,2 11 COOH 19,1 100% 318,3 12 Thiophénol 23 98% x 368,4 Références 13 N2S2 11,3 97% 191,9 14 N3S 6,9 95% 209,2 N N O S N NH Cu CO2H
99
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Chapitre II – Partie expérimentale
Les procédures générales sont regroupées en annexe, en particulier les techniques de purification (HPLC), d’analyse (RMN, RP-HPLC), et de synthèse sur support solide en stratégie Fmoc.