I. Les allènes
2. Synthèses d’allènes décrites dans la littérature
Les réactions permettant la préparation d’allènes peuvent être séparées en quatre familles. Tout d’abord, les réactions mettant en jeu un réarrangement [3,3] d’un motif propargylique seront présentées. La préparation des allènes à partir d’alcènes correctement fonctionnalisés sera ensuite envisagée. Il est également possible - et c’est la voie de synthèse la plus couramment utilisée - d’additionner des réactifs organométalliques sur des alcynes fonctionnalisés. Certains réactifs organométalliques permettent d’introduire directement le motif allénique sur des électrophiles variés. Enfin, les réactions d’homologation d’alcynes mettant en jeu une séquence de transfert d’hydrure 1,5 suivie d’une fragmentation seront abordées.
a.
Réactions de réarrangement intramoléculaires:
Les réactions de réarrangement [3,3] de Claisen139 ou de Cope réalisées sur des éthers propargyliques et vinyliques permettent la synthèse d’allènes de manière efficace (Schéma 94). Ces réactions tolèrent de nombreux groupements fonctionnels, et donnent accès à des allènes qui peuvent être jusqu’à tri-substitués, et hautement fonctionnalisés.
Schéma 94: réarrangement de Johnson-Claisen
138 Revue récente sur la préparation des allènes: Yu, S.; Ma, S. Chem. Commun. 2011, 47, 5384; Pour d’autres revues, voir:
(a) Brummond, K. M.; DeForrest, J. E. Synthesis 2007, 795;
(b) Krause, K.N.; Hoffmann-Röderb, A. Tetrahedron 2004, 60, 11671; (c) Sydnes, L. Chem. Rev. 2003, 103, 1133.
139 a) Tang, Y.; Shen, L.; Dellaria, B.J.; Hsung, R.P. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 6404; b) Sherry, B.D.; Toste, F.D. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 15978.
Schéma 95: Formation d’un allenyl phosphonate par sigmatropie
De la même manière, comme cela a été vu dans le chapitre 1, les dérivés d’acétates propargyliques peuvent subir une sigmatropie [3,3] par activation électrophile, et ainsi conduire à la formation d’allènes acétates.
i.
À partir d’alcènes:
Il existe de nombreuses méthodologies qui utilisent des alcènes comme précurseurs d’allènes. Seulement deux exemples seront exposés. Le premier illustre une stratégie d’élimination 1,2 d’un iode vinylique portant un acétate allylique141. L’utilisation d’un réactif de Grignard encombré permet de réaliser l’échange métal-halogène. Le magnésien vinylique qui en résulte permet d’éliminer l’acétate et de générer un allène (Schéma 96). La réaction est stéréosélective puisque l’utilisation d’un acétate allylique énantio-enrichi permet la préparation d’un allène également énantio-enrichi.
Schéma 96: 1,2 élimination sur un acétate allylique iodé
140 a) Kumar, N.N.B.; Chakravarty, M.; Kumar, N.S.; Sajna, K.V.; Swamy, K.C.K. J. Chem. Sci. 2009, 121, 23; b) Gomes, F.; Fadel, A.; Rabasso, N.; J. Org. Chem. 2012, 77, 5439.
utilisés pour réaliser des additions de nucléophiles par SN2’. Dans ces cas, l’utilisation de nucléophiles mous comme un organocuprate, un malonate de sodium ou un phénolate de sodium est indiquée.
Il est également possible d’utiliser une source de palladium (0) pour générer une espèce alkylidène-1-allyl palladium (II) favorisant l’attaque d’un nucléophile par SN2’ (Schéma 97).142 Il est possible d’utiliser un ligand chiral sur le palladium pour rendre la transformation énantiosélective.
Schéma 97: Addition nucléophile sur un vinylidène 1-allyl Palladium (II)
ii.
À partir d’alcynes:
Les alcynes peuvent être considérés comme des isomères des allènes. A ce titre, ils sont fréquemment utilisés pour en préparer, soit par isomérisation d’un motif propargylique, soit par addition d’un réactif organométallique sur un alcyne portant un groupement partant.
• Réactions liées à l’isomérisation d’un motif propargylique
Lorsque l’alcyne porte un proton « activé » sur le carbone en position propargylique, l’utilisation d’une base peut permettre l’isomérisation de l’alcyne en allène. En général, il est nécessaire que la charge négative formée soit stabilisée par un hétéroatome ou un cycle aromatique de manière à utiliser une base peu nucléophile de pKa modéré (Schéma 98). Sinon, un chauffage prolongé et des conditions dures sont nécessaires.
Les propargylamines portant un groupement électro-attracteur sont un bon exemple de ce type d’isomérisation. Elles permettent de former des allénamides143 qui sont des
142 Ogasawara, M. Tetrahedron: Asymmetry 2009, 20, 259. 143 Revue sur la préparation des allénamides:
Schéma 98: isomérisation d’un alcyne en présence d’ une base
Cet équilibre entre les formes allénique et propargylique peut être observé lors de l’utilisation de réactifs organométalliques générés à partir d’un dérivé d’halogénure de propargyle. L’addition du réactif de Grignard issu du 1-bromo-3-(triméthylsilyl)-2-propyne sur un aldéhyde donne un mélange d’allénol et d’alcool homopropargylique. La transmétallation du réactif de Grignard permet de modifier la sélectivité de la réaction (Schéma 99).145 De nombreux métaux sont utilisables, parmi lesquels se trouvent le zinc, l’indium, l’aluminium ou le cérium.
Schéma 99: Addition de propargyl métaux à un aldéhyde
144 Oku, M.; Arai, S.; Katayama, K.; Shioiri, T. Synlett 2000, 493.
Les réactions de couplages croisés palladocatalysés favorisent en général la formation d’allènes146. L’addition du motif allène permet ainsi d’introduire facilement des substituants lorsque le réactif organométallique porte des groupements correctement placés (Schéma 100). On observe alors que l’étape d’élimination réductrice conduit à la formation de produits issus de la formation d’un allényl palladium (II) issu de la sigmatropie [1,3] du métal sur le motif propargylique.
Schéma 100: Couplage croisé palladocatalysé à l’indium
Le choix du métal utilisé sera crucial pour la sélectivité obtenue. L’addition simple d’un propargyl métal sur un électrophile comme un aldéhyde fournira un mélange de produits. Les réactions de couplages croisés au palladium, au fer ou au nickel147 permettent notamment de modifier les sélectivités observées et favoriser la formation d’allènes.
L’autre possibilité pour la préparation d’allènes à partir d’alcynes est d’utiliser un réactif organométallique qui ne porte pas la fonction alcyne133. Le second réactif qui porte l’alcyne jouera alors le rôle d’électrophile.
• Utilisation de réactifs organométalliques
Plusieurs types d’alcynes « électrophiles » peuvent être envisagés (Schéma 101). Un ényne peut être considéré comme un accepteur 1,4 vis-à-vis de réactifs organométalliques, permettant la formation d’un intermédiaire allényl métal fonctionnalisable. C’est également le cas des énynes polarisées comme les accepteurs de Michael 1,6. Enfin, la méthode la plus utilisée est l’addition par attaque du réactif organométallique sur un alcyne portant un groupement partant en position propargylique.
146 Lee, K.; Seomoon, D.; Lee, P.H. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 3901. 147 Li, Q.; Gau, H. Synlett 2012, 747.
2
657
B
Schéma 101: Principe d’addition d’un réactif organométallique par S
N2’
L’addition 1,4 d’un organolithien sur l’alcène d’un ényne conduit à la formation d’un allényl lithium réactif. Celui-ci peut alors réagir avec un électrophile comme un aldéhyde, une cétone, un époxyde, ou tout simplement un proton (
Schéma 102
). Cela permet alors de former un allène et de le fonctionnaliser directement.148Cette méthode est cependant d’un intérêt limité car l’allényl lithium intermédiaire est capable de réagir sur l’ényne de départ dans des réactions d’oligomérisation ou de polymérisation indésirables.
Schéma 102: addition 1,4 sur un ényne
Lorsque cet ényne est polarisé par conjugaison avec un groupement fonctionnel demandeur d’électrons, l’addition de Michael en 1,6 d’un organocuprate sur l’alcyne permet la formation d’un allène par stabilisation de la charge négative au pied du groupement électro-attracteur (Schéma 103). L’anion qui en résulte peut réagir avec un électrophile mais il n’est pas assez réactif pour donner lieu à des réactions de polymérisation. Les rendements obtenus sont donc meilleurs et plus reproductibles.149
148 Petrov, A.A.; Kormer, V.A.; Savich, I.G. Zh. Obshch. Khim. 1960, 3845. 149 Krause, N. Chem. Ber. 1991, 124, 2633.
Schéma 103: Addition 1,6 sur un ényne fonctionnalisé
Pour la synthèse d’allènes, les réactions de substitution de type SN2’ des composés qui présentent un motif propargylique portant un groupement partant sont les plus utilisées. Elles sont en effet les plus faciles à mettre en oeuvre dans une stratégie de synthèse dans la mesure où les dérivés d’alcools propargyliques sont facilement accessibles par de nombreuses méthodes décrites dans la littérature.
De nombreux groupements partants ou réactifs organométalliques sont compatibles avec cette stratégie. Les réactifs organométalliques mous sont de bons nucléophiles pour réaliser des substitutions de type SN2’. En ce sens, les organocuprates sont très utilisés. Le
groupement partant peut être un atome d’halogène150, un époxyde151, un ester152, un sulfonate153 ou un phosphate154 par exemple (Schéma 104).
Schéma 104: Addition d’organocuprates sur des dérivés d’alcools
propargyliques
150Gooding, O.W.; Beard, C.C.; Jackson, D.Y.; Wren, D.L.; Cooper, G.F. J. Org. Chem. 1991, 56, 1083. 151 Purpura, M.; Krause, N. Eur. J. Org. Chem. 1999, 267.
152
Rona, P.; Crabbé, P. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 4733.
153 Feldman, K.S.; Mechem, C.C.; Nader, L. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 4011. 154 a) Ohmiya, H.; Yokobori, U.; Makida, Y.; Sawamura, M. Org. Lett. 2011, 13, 6312; b) Yang, M.; Yokokawa, N.; Ohmiya, H.; Sawamura, M. Org. Lett. 2012, 14, 816.
groupements partants les plus couramment utilisés sont les groupements silylés, le groupement 2-tétrahydropyranyloxy, ou les époxydes. (Schéma 105)155
Schéma 105: Utilisation d’un hydrure métallique comme nucléophile
intramoléculaire
Les hydrures peuvent donc être utilisés comme nucléophiles pour réaliser des additions de type SN2’ sur des alcynes portant un groupement partant en position
propargylique. La dernière famille de réactions qui permet la formation d’allènes repose sur l’utilisation d’hydrures formels intramoléculaires et non métalliques.
b.
Réactions d’homologation d’alcynes de type Crabbé:
La réaction d’homologation de Crabbé156 permet de transformer un alcyne terminal
3.1
en allène monosubstitué par réaction avec du formaldéhyde et de la diisopropylamine en présence de bromure de cuivre (I) dans le dioxane. (Schéma 106) Cette réaction présente un intérêt synthétique très important par la simplicité de sa mise en œuvre et son efficacité.La condensation de l’amine avec l’aldéhyde forme un iminium. L’alcynure de cuivre formé en présence de l’amine basique en excès peut s’additionner sur l’iminium et générer une propargylamine
3.2
par une réaction de type Mannich. Chacun des deux groupes155 Horvath, A.; Bäckvall, J.-E. J. Org. Chem. 2001, 66, 8120. 156
a) Crabbé, P.; Fillion, H.; André, D.; Luche, J.-L. J. Chem. Soc., Chem Commun. 1979, 859;
b) Searles, S.; Li, Y.; Nassim, B.; Lopes, M.-T.R.; Tran, P.T.; Crabbé, P. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1984, 784; c) Ma, S.; Hou, H.; Zhao, S.; Wang, G. Synthesis 2002, 1643;
intramoléculaire, formellement sous la forme d’un hydrure. L’activation 6-endo de l’alcyne par le cuivre (I) permet le transfert d’hydrure1,5. Il en résulte la formation d’un vinyl cuivreux
3.3
et d’un iminium dont la fragmentation génère un allène monosubstitué3.4
et une imine. Au final, cette réaction réalise un processus d’oxydoréduction intramoléculaire, favorisé par l’effet tert-amino.Schéma 106: Réaction de Crabbé
Cette réaction a pendant longtemps été une méthode rapide et efficace pour la préparation d’allènes monosubstitués. Elle présente cependant plusieurs inconvénients. La réaction ne permet que la préparation d’allènes terminaux. Elle nécessite un chauffage au reflux prolongé (6-24h) dans le dioxane à 100 °C, en présence d’une base, la diisopropylamine. Toutes les structures ne tolèrent pas de telles conditions réactionnelles. L’interaction du cuivre avec les bases de Lewis présentes dans le milieu réactionnel (amines, imine) diminue fortement son activité catalytique et peut expliquer la température élevée et le temps de la réaction.
Ainsi, de nombreuses modifications ont été apportées à cette réaction, à la fois pour modifier les conditions réactionnelles et élargir l’étendue de ses possibilités157.
Le temps de réaction peut être fortement diminué lorsqu’elle est menée sous irradiation aux micro-ondes.158 La conversion est alors complète en seulement quelques minutes.
157 Pour une étude sur l’effet de l’amine sur l’étendue de la réaction de Crabbé, voir: Kuang, J.; Luo, H.; Ma, S. Adv. Synth. Catal. 2012, 354, 933.
les allènes terminaux et monosubstitués sont accessibles grâce à ces modifications.
Récemment, le groupe de Shengming Ma a développé un protocole utilisant l’iodure de zinc (II) et la morpholine pour réaliser ce type de transformation159. Dès lors, la réaction n’est plus limitée à l’utilisation du formaldéhyde. Des aldéhydes sont tolérés, et donnent accès à des allènes 1,3 disubstitués (Schéma 107). L’utilisation de cétones n’est par contre pas possible. Cette méthodologie possède deux inconvénients. Tout d’abord, la transformation nécessite un chauffage encore plus prononcé (130 °C) que dans les conditions originelles. De plus, l’iodure de zinc n’est pas introduit en quantité catalytique, mais simplement légèrement sub-stoechiométrique. (0.8 équivalent). Ce dernier point n’est pas très important sur une petite échelle de réaction vu le faible coût des sels de zinc (II), mais elle pose un véritable problème pour l’utilisation à large échelle dans l’industrie car les espèces métalliques doivent ensuite être recyclées ou détruites. Les processus catalytiques en métal sont donc à favoriser.
Schéma 107: Modification de Ma et coll.
La chimie du palladium s’est également montrée efficace pour promouvoir ce genre de transformation sur des propargylamines160. Le centre métallique est rendu plus électrophile par l’emploi de ligands extrêmement électrodéficients, ce qui permet de réaliser une séquence réactionnelle analogue à celle de la réaction de Crabbé (Schéma 108).
158 a) Nakamura, H.; Sugiishi, T.; Tanaka, Y. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 7230; b) Kuang, J.; Ma, S. J. Org. Chem. 2009, 74, 1763.
159
a) Kuang, J.; Ma, S. J. Org. Chem. 2009, 74, 1763. b) Kuang, J.; Ma, S. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 1786.
160 a) Nakamura, H.; Ishikura, M.; Sigiishi, T.; Kamakura, T.; Biellmann, J.-F. Org. Biomol. Chem. 2008, 6, 1471; b) Nakamura, H.; Onagi, S. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 2539.
Schéma 108: Version palladocatalysée de la séquence réactionnelle
Che et coll. ont quant à eux montré que l’utilisation d’une propargylamine chirale issue du prolinol peut être utilisée comme donneur d’hydrure intramoléculaire (Schéma 109). L’hydrure est transféré de manière stéréosélective et il est possible d’obternir des allènes 1,3-dissubstitués chiraux avec des énantiosélectivités bonnes à excellentes. (cf. Chapitre 2 – processus oxydoréduction intramoléculaires). Deux méthodologies ont été développées dans ce sens. La première utilise le nitrate d’argent161, à 40 °C dans l’acétonitrile et la réaction dure 24 h. Le temps de réaction peut encore une fois être drastiquement réduit en irradiant le milieu réactionnel aux micro-ondes. La deuxième méthodologie utilise un sel d’or (III)162 dans les mêmes conditions et donne des résultats comparables. La différence entre les deux méthodologies est donc la nature du catalyseur métallique utilisé. Lorsque la réaction nécessite 10 mol% de KAuCl4 pour être menée à bien, il est nécessaire d’utiliser 50 mol% d’argent (I) pour obtenir des résultats équivalents. Cependant, les sels d’argent sont bien moins chers que ceux de l’or (III).
Schéma 109: Modifications de Che et coll.
Conclusion
De nombreuses méthodes pour la synthèse d’allènes existent. Parmi celles-ci l’utilisation des réactifs organométalliques pour des substitutions de type SN2’ sur un alcyne portant un groupement partant en position propargylique est de loin la méthode la plus utilisée.
161 Lo, V.K.-Y.; Wong, M.-K.; Che, C.-M. Org. Lett. 2008, 10, 517.
contre, elles nécessitent un chauffage prolongé, ou l’emploi d’une forte charge de catalyseur métallique. De plus, elles sont limitées à la préparation d’allènes au plus 1,3-disubstitués.
Ces allènes peuvent ensuite être engagés dans de nombreuses réactions137. L’addition d’un nucléophile génère un motif allylique. Les allènes peuvent être vus comme un enchaînement de deux alcènes. En cela, ils ont une réactivité similaire, et peuvent donc être engagés dans des réactions d’oxydation, de métathèse, d’hydroboration ou de couplage croisé.
Nous nous sommes intéressés à la préparation d’allènes par une méthode similaire à la réaction de Crabbé permettant la synthèse d’allènes davantage substitués dans des conditions douces, et avec une faible charge catalytique, grâce à l’utilisation de complexes d’or (I).