Etude du système catalytique sur le substrat modèle

II. Utilisation des cycloéthers comme donneurs d’hydrures

1. Etude du système catalytique sur le substrat modèle

Nous avons commencé par tester la réaction en utilisant les conditions permettant le transfert d’hydrure sur les alcynes. L’utilisation du catalyseur XPhosAu(NCMe)SbF6 C2

dans le nitrométhane est apparue comme un mauvais choix pour cette transformation. En effet, le substrat, stable dans le temps à température ambiante, se dégrade rapidement au reflux du nitrométhane. Une petite quantité des produits

4.32

4.33

a tout de même été observée. Le composé

4.32

est un isomère du produit

4.28

attendu, alors que l’origine du produit

4.33

était inconnue à ce moment là.

L’utilisation du chloroforme, comme solvant moins coordinant, s’est révélée plus intéressante. En effet, la conversion du substrat

4.29

en présence du catalyseur C2 à 60 °C conduit à la formation des mêmes produits de manière extrêmement lente mais relativement propre. Curieusement, le suivi cinétique de la réaction par RMN a montré une évolution importante du ratio des deux produits au cours de la réaction. En effet, bien que la formation du produit

4.32

ait montré un profil quasiment linéaire, la formation du composé

4.33

a ralenti après 4h de réaction de manière importante.

Finalement, les conditions utilisées pour promouvoir les transferts d’hydrures conduisant aux allènes ont été conservées pour réaliser cette réaction. En effet, la conversion du substrat

4.29

à température ambiante, en présence du catalyseur très électrophile C3 dans le dichlorométhane est extrêmement rapide (30 minutes), propre, et conduit à un mélange des deux produits

4.32

4.33

dans un ratio 1 : 2.2. De manière remarquable, ce ratio est inversé par rapport à celui qui avait été obtenu en utilisant le catalyseur C2. Ces

Schéma 149: Optimisation du système catalytique

De plus, lors des suivis par RMN de cette transformation, les deux diènes

4.30

4.31

ont pu être observés (Schéma 150). Ils sont issus de l’isomérisation de l’allène169. La formation de ces sous-produits se produit de manière plus prononcée lorsque le temps de réaction est long. Or, cette isomérisation est connue pour être rapide en présence d’un acide de Brønsted. Ainsi, nous avons voulu savoir si la formation de ces diènes pouvait venir des traces d’acides produites lors d’une potentielle dégradation lente du catalyseur dans le milieu réactionnel. A notre grande surprise, le traitement du substrat modèle

4.29

par une quantité catalytique d’acide fort (HNTf₂, 4 mol%) à température ambiante permet d’obtenir le produit

4.32

avec un excellent rendement, bien que la conversion soit lente. Nous avons

169_{Exemple d’isomérisation d’allènes en diènes catalysé à l’or (III) :} Ting, C.-M. ; Hsu, Y.-L. ; Liu, R.-S. Chem. Commun. 2012, 48, 6577.

décidé de conserver ces conditions car elles permettent la formation exclusive du spiro- cycloéther

4.32

Schéma 150: Structure des diènes observés par RMN lors des catalyses « longues »

Enfin, compte tenu des résultats obtenus par Sames et coll. sur le transfert d’hydrures sur des alcynes par catalyse au platine165, nous voulions savoir si cette transformation pouvait également être réalisée en présence d’un sel de platine. Pour cela, nous avons sélectionné le chlorure de platine (II) dont nous disposions au laboratoire, et qui est bien moins cher que l’iodure de platine (IV) utilisé dans la méthodologie reportée par Sames. Lorsque la réaction est menée au reflux du toluène, la formation des produits

4.32

4.33

est effectivement observée, mais la réaction est très lente et une quantité importante des diènes

4.30

4.31

est formée (40%), ce qui fait chuter le rendement sur les produits d’intérêt.

Afin de rationaliser la formation de ces produits et de proposer un mécanisme plausible pour cette transformation, nous avons effectué une expérience de deutération. Il a ainsi pu être montré que les deux produits formés proviennent bien d’un transfert d’hydrure provenant du tétrahydrofurane (Schéma 151). L’atome de deutérium est transféré sur le carbone interne de l’allène et se retrouve de manière équivalente sur les deux positions (axiale et équatoriale) des dérivés

4.32D

4.33D

de cyclohexane formés. Ceci montre qu’une fois l’hydrure transféré, la cyclisation du vinyl or intermédiaire peut avoir lieu sur l’une ou l’autre des faces de l’oxonium, et qu’il n’y a donc pas de mémoire de chiralité.

Pour expliquer la formation de ces deux produits, nous proposons le mécanisme suivant : (Schéma 152)

L’activation de l’allène par le catalyseur (noté

A

+ pour LAu+ ou H+) permet le transfert 1,5 d’hydrure. Il en résulte la formation d’un oxonium

4.34

intermédiaire. Celui-ci peut alors évoluer de différentes manières, selon la nature du catalyseur. Il s’agit de l’intermédiaire commun qui évolue vers la formation des produits

4.32

4.33

Dans le cas de la catalyse à l’or (I) (ou au platine (II) ou (IV)), l’oxonium

4.34

peut être directement piégé par la liaison carbone-métal pour donner le composé

4.36

. L’attaque de l’oxonium par la double liaison du vinyl or conduit quant à elle à un carbocation tertiaire

4.38

. L’élimination de l’or permet de régénérer le catalyseur et peut également conduire à la formation de ce même produit

4.36

. Il ne s’agit pourtant pas du produit spiranique isolé, et n’a pas été observé lors du suivi de la réaction par RMN. On peut supposer que celui-ci est instable ou que sa formation est défavorisée par une interaction importante entre le système

1 de l’alcène et l’atome d’oxygène du cycloéther.170

Ce spirocycloéther allylique peut facilement être ouvert pour former un carbocation allylique

4.37

. Il est ensuite piégé sur l’autre position disponible pour former le produit

4.33

possédant une double liaison tétrasubstituée et un nouvel éther allylique tertiaire.

On peut également supposer que l’élimination de l’or sur l’intermédiaire

4.38

est plus lente que l’élimination d’un des six protons portés par les deux méthyles. Cette élimination conduit à l’exométhylène du produit

4.39

. L’intermédiaire

4.39

ainsi formé peut être proto-démétallé pour conduire au produit finalement isolé

4.32

Lorsque la réaction est catalysée par un acide de Brønsted, la protonation de la position 6-exo de l’allène lors du transfert d’hydrure est « irréversible ». L’oxonium

4.34

170_{Cette même interaction peut également expliquer que le produit}_4.3_{n’est obtenu qu’en faible quantité dans le cas du} transfert d’hydrures sur les alcynes.

doit obligatoirement être piégé par l’alcène formé. L’intermédiaire

4.38

mène alors exclusivement au produit

4.32

171.

Les produits

4.32

4.33

purs ont tout à tour été traités par le complexe d’or ou l’acide de Brønsted dans les conditions de la catalyse. Aucune interconversion n’a été observée. Ces produits ne sont donc pas en équilibre dans le milieu réactionnel.

Schéma 152: Mécanisme proposé pour la transformation

La formation du produit spiranique s’est révélée diastéréosélective. Seul le diastéréomère

4.32

représenté portant l’isopropylidène et l’oxygène du tétrahydrofurane du même côté du cyclohexane est formé (ou du moins est détectable par RMN du proton) Ainsi, on peut expliquer cette sélectivité en considérant l’état de transition « chaise » de type Zimmerman-Traxler

4.35

. L’oxonium est positionné en position axiale pour permettre une attaque de la double liaison équatoriale avec un angle adéquat. Seul le produit d’addition cis

4.32

est ainsi formé. On peut également noter que la formation du produit

4.33

correspond formellement à une insertion de la liaison C1-C2 de l’allène dans la liaison

171_{L’élimination de l’atome d’hydrogène transféré sous forme d’hydrure sur l’intermédiaire conduirait à l’intermédiaire}

changer le ratio des produits

4.32

4.33

. L’addition d’une quantité catalytique d’alcool benzylique (pouvant potentiellement formé un « super acide de Brønsted » avec le

catalyseur d’or (I)) n’a pas non plus pour effet d’augmenter la quantité relative du produit

4.32

. On peut alors raisonnablement en conclure que la formation du produit

4.32

par catalyse avec le complexe C3 n’est pas dûe à la présence de traces acides dans le milieu réactionnel.

3.Changement de la substitution de l’allène

Plusieurs autres substrats ont ensuite été synthétisés de manière à étudier l’étendue de cette réaction. Le changement de substitution de l’allène ne change pas la nature des produits obtenus, ni les sélectivités observées lors de l’optimisation sur le substrat modèle. (Schéma 153)

;

Schéma 153: Etendue de la réaction

Lorsque l’allène

4.40

portant un cyclohexylidène est utilisé, le produit

4.42

obtenu par catalyse avec le complexe C3 est issu de l’ouverture du cycloéther allylique attendu qui subit une élimination d’un proton du cyclohexyle pour relâcher la tension de bicycle spiranique. On obtient alors le diénol

4.42

Lorsqu’on effectue la réaction sur le substrat

4.43

portant deux substituants différents sur la position terminale de l’allène, le produit

4.44

est obtenu sous la forme d’un mélange des deux régioisomères possibles, et d’isomères de configuration. Le ratio des différents isomères est différent selon que les conditions de catalyse à l’or ou à l’acide de Brønsted sont utilisées. Le choix du système catalytique permet alors de favoriser la

Lorsque le lien malonate est remplacé par le diol dibenzylé issu de sa réduction (substrat

4.46

), la sélectivité obtenue est totale. La catalyse à l’or conduit exclusivement au produit spiranique

4.47

alors que la catalyse par l’acide de Brønsted conduit au produit fusionné

4.48

. Ce changement de sélectivité montre que l’angle généré par le lien utilisé à cette position est d’une grande importance pour le contrôle de la sélectivité de la réaction. Malheureusement, ce lien n’est pas facile à introduire puisqu’il provient de la réduction du malonate, suivie de la protection du diol obtenu, ce qui introduit deux étapes linéaires supplémentaires dans la synthèse des substrats.

4.Transformations diastéréosélectives

Le type de substrat utilisé jusqu’à présent présente un centre asymétrique sur le carbone qui porte l’atome d’hydrogène transféré. Malheureusement, ce centre asymétrique est détruit au tout début du mécanisme, ce qui ne permet pas de préparer des dérivés du type

4.32

de manière énantiosélective.

Nous avons donc tenté d’introduire une autre source de chiralité sur le substrat qui ne serait pas détruite durant la réaction afin de développer une réaction diastéréosélective (Schéma 154).

Le substrat

4.49

utilisé sous la forme d’un mélange de diastéréoisomères dans un ratio de 1.2 : 1, qui possède un substituant en position 5 du tétrahydrofurane, conduit à un mélange des diastéréoisomères

4.50

avec des ratios moyens qui dépendent fortement des conditions de la catalyse. En effet, la différentiation des faces de l’oxonium intermédiaire apparaît bien meilleure lorsque la réaction est catalysée par HNTf2 que par le complexe C3.

Ce résultat montre que ces deux catalyseurs peuvent être en compétition pour donner le même produit

4.50

, mais qu’il existe une divergence en ce qui concerne la formation du produit majoritaire.

La substitution sur la position 4 du tétrahydrofurane est nettement plus intéressante. Elle conduit à des excès diastéréomériques très importants quelles que soient les conditions de catalyse employées. Pour les substrats

4.52

4.55

, cet excès est supérieur à 92%. Il faut tout de même préciser que la sélection des faces de l’oxonium « chiral » lors de l’étape de cyclisation ralentit sensiblement la réaction. La conversion totale des substrats prend en effet deux à douze heures au lieu de seulement 30 minutes pour le substrat modèle

4.29

;

position 4 est plus forte que celle d’un substituant en position 5, car il est plus proche dans l’espace du vinyl or intermédiaire. Un substituant en position 3 serait probablement aussi un groupement directeur permettant un excellent diastéréocontrôle de l’étape de cyclisation. Toutefois, aucun substrat possédant un substituant sur la position 3 du tétrahydrofurane n’a pu être préparé pour vérifier cette théorie.

;

Schéma 155: Origine de la diastéréosélectivité

5.Changement du donneur d’hydrure

D’autres substrats contenant un donneur d’hydrure différent ont été préparés et ont permis de réaliser cette séquence réactionnelle (Schéma 156). En particulier, l’aldéhyde protégé sous forme de dioxolane

4.58

a conduit à la formation de la cétone 1,2-insaturée cyclique

4.59

par catalyse avec 6 mol% du complexe C3.

L’hydrogène au pied du dioxolane est transféré, puis le vinyl or cyclise sur l’oxonium pour générer l’intermédiaire

4.60

. Celui-ci est ensuite déprotégé par les traces d’acide qui se forment pendant la réaction172. Diminuer la quantité de catalyseur n’a pour effet que de dégrader le dioxolane en aldéhyde avant que le transfert d’hydrure n’ait lieu, lequel ne peut ensuite plus réaliser le transfert d’hydrure. La catalyse acide n’est évidemment pas envisageable dans ce cas.

L’utilisation du tétrahydropyrane

4.61

a également donné un résultat satisfaisant, puisque seul le produit spiranique

4.62

est formé, que ce soit par catalyse à l’or ou à l’acide. Cette sélectivité différente observée montre bien l’importance de la géométrie du donneur d’hydrure pour l’étape de cyclisation.

D’autre part, le tétrahydrofurane branché en position 3 s’est révélé être un mauvais donneur d’hydrure (substrat

4.63

). Certes, la réaction a lieu, mais elle est très lente et donne un mauvais rendement. La formation du bicycle

4.64

est bien observée, accompagnée de celle de l’alcool

4.65

probablement formé par piégeage du carbocation intermédiaire par de l’eau. De plus la conversion du produit de départ est extrêmement lente, ce qui conduit à la formation d’une grande quantité de diènes. L’utilisation d’une charge catalytique plus importante ne résout pas ce problème.

Il est probable qu’un substituant correctement placé en position 1 du tétrahydrofurane faciliterait cette réaction par formation d’un oxonium plus substitué donc plus stabilisé. Il n’a malheureusement pas été possible de synthétiser efficacement un tel hétérocycle.

172_{La formation d’éthylène glycol est également observée, ce qui suppose la présence d’une quantité importante d’eau} dans le milieu réactionnel.

Schéma 156: Utilisation de différents donneurs d’hydrure

6.Limites de la réaction

Il a été montré que la substitution de l’allène est primordiale pour garantir le succès de la transformation. Enlever ne serait-ce que l’un des substituants sur la position terminale de l’allène rend les substrats complètement inertes dans les conditions de catalyse à l’or (Schéma 157). Ils sont lentement isomérisés en diènes en présence d’acide. Ainsi, les substrats

4.66

4.67

4.68

4.69

ne sont pas d’assez bons accepteurs d’hydrure pour permettre l’initiation de cette séquence réactionnelle.

Schéma 157: Substrats non réactifs testés

Le tétrahydrofurane et d’autres éthers cycliques ont pu être utilisés en tant que donneurs d’hydrure pour réaliser un transfert d’hydrure sur un allène activé par un complexe électrophile d’or (I) ou un acide de Brønsted. Il en résulte la formation de produits polycycliques, la sélectivité de l’étape de cyclisation dépendant fortement de la nature du donneur d’hydrure, ainsi que du lien le reliant à l’allène.

La présence d’un substituant sur le donneur d’hydrure peut induire un très bon contrôle de la diastéréosélectivité de la séquence réactionnelle.

Cependant, lors du transfert d’hydrure, l’information chirale portée par le tétrahydrofurane au niveau du carbone qui porte l’atome d’hydrogène transféré est détruite. En l’absence d’un autre centre asymétrique, les substrats synthétisés ne permettent d’obtenir que des produits racémiques. On peut penser que l’introduction d’un quatrième substituant sur l’allène permettrait un transfert de chiralité du donneur d’hydrure vers l’allène. D’un point de vue mécanistique, il n’a pas été déterminé si l’allène se place en position pseudo équatoriale ou pseudo axiale dans l’état de transition chaise permettant le transfert d’hydrure. Utiliser un groupement faiblement encombrant comme un méthyle (P) favorisera probablement la voie A (Schéma 158). Le transfert d’hydrure sur l’allène créera alors un nouveau centre asymétrique potentiellement contrôlé. L’étape de cyclisation fait ensuite appel à un nouvel état de transition pour lequel le substituant présent sur le nouveau centre asymétrique se placera préférentiellement en position équatoriale, ce qui contrôlera la formation des deux derniers centres crées lors de la séquence réactionnelle. A contrario, un groupement encombrant (G) pourrait obliger l’allène à se positionner en position pseudo axiale, conduisant à la formation d’un centre asymétrique de configuration opposée (voie B). Ainsi, les produits formés selon les voies A et B seraient des énantiomères.

Ainsi, si le substrat utilisé était énantiopur, l’étude de la pureté optique en fonction de l’encombrement généré par le quatrième substituant de l’allène permettrait de conclure sur la nature exacte de l’état de transition menant au transfert d’hydrure, et ainsi de savoir si celui-ci peut être effectué avec un transfert de chiralité. Cette étude n’a pas été effectuée au laboratoire car nous ne disposons pas des outils d’analyse nécessaires.

;

Schéma 158: Stratégie de transfert de chiralité envisageable

Les substrats précédents utilisent tous un motif allényl éther 1,5. Comme cela a été évoqué précédemment, les allényl éthers 1,3 peuvent également être utilisés pour réaliser des réactions d’hydrofonctionnalisation d’allènes.

III. Utilisation des éthers benzyliques comme donneurs

d’hydrure formel

Les éthers benzyliques ont montré qu’ils pouvaient également être utilisés comme donneurs d’hydrures dans des réactions catalysées à l’or. Nous avons également envisagé un transfert 1,5 d’hydrure qui génèrerait un oxonium intermédiaire alors piégé par le vinyl or intermédiaire en mode 6-endo-trig pour former des tétrahydropyranes (Schéma 159).

Schéma 159: Principe de la transformation

Nous avons donc testé la réaction sur un nouveau substrat modèle. Le substrat choisi

4.70

porte des substituants favorisant au maximum le transfert d’hydrure par un effet Thorpe-Ingold important tendant à rapprocher l’allène de l’éther benzylique. Ce substrat est issu de l’ouverture du cyclohexène oxyde par un alcynure de lithium en présence d’éthérate de trifluoroborane (Schéma 160).

une très faible conversion en produits

4.71

4.72

au bout de 12 heures. Une grande quantité de diènes issus de l’isomérisation de l’allène est formée. Lorsque la réaction est poursuivie, on observe de plus en plus la formation des diènes au détriment des produits issus du transfert d’hydrure.

L’utilisation du catalyseur électrophile C3 permet la formation exclusive du composé

4.72

en seulement 1 heure.

La sélectivité est totale et inversée lorsque l’acide HNTf2 est utilisé, puisque seule la

formation du produit

4.71

est observée. La conversion complète du substrat s’effectue en seulement 30 minutes.

Dans le cas de ce substrat, une divergence complète de la sélectivité permet d’obtenir au choix le produit

4.71

ou le produit

4.72

suivant le catalyseur employé. Des temps de réaction très courts et d’excellents rendements sont obtenus.

Comme dans le cas des spiroéthers, cette différence de sélectivité peut être expliquée par une divergence de réactivité au niveau de l’étape de cyclisation sur l’oxonium intermédiaire.

Schéma 161: Détermination des conditions de catalyse

Dans le document Synthèse et Réactivité d'Allènes par Transferts d'Hydrures Catalysés à l'Or (I). (Page 168-184)