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Introduction
Certaines espèces marines comme les éponges et les champignons sont une source de produits naturels contenants des structures uniques possédant des activités thérapeutiques et pharmaceutiques très intéressantes.146 Parmi ceux-ci, on retrouve le champignon Aspergillus
terreus OUCMDZ-1925. Récemment, deux nouveaux composés membres de la famille des
rubrolides isolés de ce champignon ont été publiés. Ce sont des buténolides naturels, nommés rubrolide R et S, qui possèdent des activités antioxydantes et cytotoxiques (Figure 33).
Figure 33 : Structure commune des membres R et S de la famille des rubrolides.
Ces deux produits naturels ont été isolés en 2014 par le groupe de Zhu de l’Université Océan en Chine. Le rubrolide R est un antioxydant et le S et un potentiel médicament antivirus, plus spécifiquement il possède des activités antivirales contre l’influenza A (H1N1).147
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Les composés antiviraux
Les infections virales jouent un rôle considérable dans les pathologies qui affectent les humains.148 De plus, avec les changements climatiques,149 l’augmentation des voyages internationaux et de l’urbanisation frénétique, les éclosions épidémiques causées par l’émergence et le retour d’émergence de virus forment une menace critique à la santé publique, particulièrement lorsque les vaccins et les thérapies antivirales ne sont pas disponibles.150 La dengue, aussi appelé grippe tropicale, l’influenza, l’Ébola, les hépatites, le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le SARS (syndrome respiratoire aigu sévère lié au coronavirus) et le virus du Nil ne sont que quelques exemples actuels de menace pathogène qui risque, non pas de diminuer, mais bien plutôt de se multiplier si le développement de méthodes préventives n’a pas lieu. Cependant, il existe des solutions comme l’usage de médicaments.
Les composés antiviraux sont une classe d'antimicrobiens, un groupe qui comprend également les antibactériens, les antifongiques et les antiparasitaires. Les agents antiviraux sont utilisés pour inhiber la production de virus qui cause les maladies. La plupart des agents antiviraux sont seulement efficaces lorsque le virus est en multiplication en exploitant le mécanisme de réplication de l’ADN ou de l’ARN.151 La plupart des antiviraux sont considérés comme relativement inoffensifs pour l'hôte et peuvent donc être utilisés pour traiter les infections. Ils doivent être distingués des virucides, qui ne sont pas des médicaments. Les virucides désactivent ou détruisent les particules virales, à l'intérieur ou à l'extérieur du corps.
La nature peut être une excellente source de composés antiviraux que l’on peut retrouver dans les plantes et la phytothérapie traditionnelle.152 Par exemple, on peut utiliser certaines algues marines pour dépister des composés antiviraux contre la grippe tropicale.153 On retrouve aussi d’autres antiviraux naturels qui sont produits par certaines plantes comme l’eucalyptus qui peuvent être employés contre certains virus de l’herpès simplex.154
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Historique sur les rubrolides
Ce n’est pas la première fois que notre laboratoire s’intéresse à la famille de composés des rubrolides. Un des projets a été la synthèse du Rubrolide E.155 L’approche synthétique était d’opérer à un couplage entre un bromobuténolide et l’acide boronique aromatique. Ce couplage croisé catalysé fut accompli par le Pd (Schéma 54).
Schéma 54 : Synthèse du buténolide clé pour obtenir le rubrolide E à partir du bromolactone et de l’acide boronique.
Cette réaction de couplage (79%) permet d’obtenir la fonction buténolide avec le bon substituant protégé. L’étape subséquente était la réaction de condensation par extensions appelée aldol vinylogue convertissant préalablement le buténolide en siloxyfurane, réagissant par la suite avec la fonction aldéhyde du second substrat et l’alcool subséquemment formé est éliminé avec la base DBU, tout ça en un seul pot pour un rendement de 84% (Schéma 55). La dernière étape est la déprotection des phénols amenant au rubrolide E avec un rendement de 98%.
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Schéma 55 : Méthode précédente pour obtenir le rubrolide E du laboratoire Boukouvalas.
D’autres groupes comme ceux de Kalkote156, Karade157, Negishi158 et d’Argade ont aussi travaillé sur la synthèse du rubrolide E et l’approche de ce dernier été d’utiliser une condensation de Knoevenagel (78%) à partir des mêmes substrats que notre laboratoire a employés pour obtenir le produit naturel (Schéma 56).159
Schéma 56 : Les deux dernières étapes de synthèse du rubrolide E par le groupe d’Argade. La première est une condensation aldol vinylogue et la seconde est une déprotection des phénols.
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Un peu plus tard, dans notre groupe, la synthèse du rubrolide L a été accomplie en utilisant derechef la condensation aldol vinylogue.160 Par ailleurs, nos collaborateurs associés et collègues Luiz C. A. Barbosa et Jaime A. M. Acosta ont aussi travaillé sur la synthèse de rubrolides bromés, soit les membres B, I, K et O.161 Ils ont utilisé l’approche par condensation aldol vinylogue avec son contrôle pour la synthèse du bon régiomère de l’oléfine en position Z de même que le couplage de Suzuki.
Première synthèse des rubrolides R et S
La synthèse de rubrolides R et S, de même que les rubrolides E, F et quelques dérivés ont été rapporté dans la littérature par le groupe de Jun162 suivi de Schützenmeister163. Dans le cas de ce dernier, leur approche de synthèse est semblable à la nôtre, avec pour différence principale l’ordre des étapes clés qui leur amène un problème contrôle du ratio E\Z. En effet, leur méthode de condensation fournit un mélange 1 :10 pour le rubrolide R et 1 :4 pour le rubrolide S.
Dans le cas de Jun, ils ont utilisé comme étapes clés une réaction de Wittig-Horner (83%), une réaction tandem cyclisation intramoléculaire et hydroxylation allylique induite par la présence d’oxydes de sélénium (73%) et finalement un changement de groupement protecteur par déprotection du méthoxy (97%) vers un groupement éthoxyméthyle (EOM) pour un rendement de 69% (Schéma 57).
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Schéma 57 : Construction du buténolide clé par Jun à partir d’une acétophénone substituée.
Leur buténolide a ensuite réagi avec l’aldéhyde correspondant du rubrolide respectif (Schéma 58). L’aldéhyde commercial de départ adéquat pour les rubrolides S et R est le para- hydroxyle benzaldéhyde. Celui-ci subit, sur son groupement alcool, une diméthylallylation de façon quantitative suivie d’un réarrangement de Claisen promu par micro-onde (80%). Chaque aldéhyde correspondant au rubrolide S et R est obtenu à partir de cette intermédiaire. L’aldéhyde du rubrolide S est obtenu par cyclisation par catalyse acide (90%) et l’aldéhyde du rubrolide R voit l’alcool protégé en étant converti en éther EOM.
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Schéma 58 : Synthèse des aldéhydes A et B pour les rubrolides S et R par Jun.
Ensuite, la synthèse des rubrolides (R et S) se fait avec la condensation de Knoevenagel (51% et 70%) suivi d’une déprotection acide (51% et 95%) (Schéma 59).
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Schéma 59 : Condensation et déprotection pour obtenir des rubrolides R et S par Jun.
Il est à noter qu’il y a une différence entre les rendements pour l’étape finale des deux différents rubrolides, en particulier lors de la synthèse du rubrolide R. L’explication implicite que nous proposons est la même fragilité que nous avons rencontrée au cours de cette synthèse. L’isolement du rubrolide R est particulièrement difficile considérant que la fermeture de cycle est spontanée en présence d’acide et que la perte de ce dernier se produit pour former l’autre rubrolide. C’est fort probable que c’est de cette façon que la nature génère le rubrolide S à partir du rubrolide R.
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Travaux présentés
Notre approche pour construire les deux rubrolides repose sur deux étapes en ordre précise, soit la condensation aldol vinylogue et ensuite le couplage de Suzuki (Schéma 60).
Rétrosynthèse
Schéma 60 : Rétrosynthèse unie pour les rubrolides R et S avec les étapes clés de condensation aldol vinylogue en premier lieu et de couplage de Suzuki en second lieu.
Cette stratégie de faire la condensation en premier lieu ouvre la porte à une libraire de synthèse en opérant un couplage de Suzuki avec différents substrats par la suite. Notre plan initial était la synthèse du Rubrolide S en commençant par la synthèse de l’aldéhyde contenant la fonction chromane et du bromolactone accessible (83%)164 déjà employé dans la synthèse du rubrolide E (Schéma 61).
127 Schéma 61 : Préparation du bromolactone.
La même synthèse du chromane a été employée par Schützenmeister.165 À partir du même aldéhyde de départ, on obtient le précurseur pour le rubrolide R (Schéma 62).
Schéma 62 : Synthèses des aldéhydes pour les rubrolides R et S.
Dans le cas de l’aldéhyde qui porte le groupement prényle servant à obtenir le rubrolide R, sa synthèse est accessible avec un rendement de 28%.166 La synthèse de l’aldéhyde pour le rubrolide S est, quant à lui, facilement obtenue avec l’isoprène offrant à l’échelle du gramme (51%).167
En voulant augmenter le rendement de la synthèse de l’aldéhyde pour le rubrolide S, nous nous sommes intéressés à trouver une autre méthode. Récemment, une publication parlait d’une préparation de ce composé avec des rendements très intéressants (92%) (Schéma 63).
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Schéma 63 : Préparation alternative de fonctions chromane retrouvées dans la littérature.
La tentative de synthétiser le chromane par cette autre méthode que celle aussi employée par Schützenmeister s’est avéré être un échec dans notre cas, causé possiblement par la présence de la fonction aldéhyde (Schéma 64).168 En effet, parmi la multitude d’exemples avec différents groupements sur l’anneau aromatique, aucune d’entre elles ne portait une fonction carbonyle.
Schéma 64 : Tentative infructueuse de synthèse de l’aldéhyde chromane désiré.
Pour la suite de la synthèse, nous avions à faire la création de l’oléfine en gamma sur le buténolide. Nous avons choisi la condensation d’aldol vinylogue. Cette condensation sélective est basée sur des travaux similaires par notre laboratoire.169 Cette approche offre un excellent contrôle sur la conformation de l’oléfine, observant l’isomère Z du buténolide, soit celui qui est plus stable thermodynamiquement.170 L’explication selon Negishi vient du fait que l’élimination du proton du buténolide se fait préférentiellement lorsqu’il est en position anti par rapport à l’alcool issu de l’aldéhyde. L’encombrement entre l’anneau aromatique et
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le groupement bromure favorisent le produit final en conformation Z. Nous avons obtenu 70% de rendement en utilisant le DIPEA (base d’Hünig) au lieu de la triéthylamine parfois employée (Schéma 65).
Schéma 65 : Synthèse du buténolide par condensation aldol vinylogue.
Il est à noter que la réaction de condensation aldol vinylogue dans les conditions de Knoevenagel employée par Jun, un protocole de condensation aldol (pipéridine, MeOH, tp, 15 h), n’a jamais fonctionné avec notre substrat bromé et notre aldéhyde cyclique (Schéma 66).171
Schéma 66 : Échec d’application de la réaction de condensation dans les conditions de Knoevenagel.
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Le couplage de Suzuki subséquent a nécessité des travaux d’optimisation des conditions de réactions en considérant deux possibilités : la première avec l’acide boronique portant une fonction phénol protégée (Tableau 3) et la seconde approche avec le même acide boronique aromatique, mais sans un méthyle comme groupement protecteur (Tableau 4).172 Ces travaux ont été accomplis par ma collègue Thaís Altoe.
# (a) (equiv)
catalyseur réactifs solvant T
(ºC) t (h) %* 1 1.2 Pd(PPh3)2Cl2 0.05 equiv CsF 3 equiv Bu4NI 0.05 equiv PhMe-H2O 1 : 1 reflux 36 68 2 1.2 PdCl2(CH3CN)2 0.05 equiv Ag2O 3 equiv AsPh3 0.05 equiv THF reflux 36 85 3 2.0 Pd(PPh3)2Cl2 0.05 equiv CsF 2.7 equiv BnEt3NCl 0.05 equiv PhMe-H2O 1 : 1 tp 36 91 4 1.6 PdCl2(PhCN)2 0.03 equiv Ag2O 1,6 equiv AsPh3 0.06 equiv THF-H2O 1 : 0,15 tp 36 83 5 2.0 Pd(OAc)2 0.2 equiv K2CO3 6 equiv DPPF 0.2 equiv THF 70 36 60 6 1.2 Pd2(dba)3 0.02 equiv KF 5 equiv SPhos 0.16 equiv 1,4-dioxane- H2O 10 : 1 110 36 75
Tableau 3 : Optimisation du couplage avec l’acide boronique méthylé. L’entrée 3 a offert les conditions pour obtenir le meilleur rendement. * Le signe % représente le rendement.
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Les meilleures conditions de couplage (entrée #3) nous ont permis d’obtenir le buténolide substitué désiré avec un excellent rendement de 91%. Il y a ensuite la seconde approche sans le groupement protecteur sur l’acide boronique, qui a fourni des rendements plus faibles, résumé sous forme de tableau d’optimisation (Tableau 4).
# (b) (equiv)
catalyseur réactifs solvant T
(ºC) t (h) % 1 2.0 PdCl2(PPh3)2 0.05 equiv CsF 2.7 equiv BnEt3NCl 0.05 equiv PhMe-H2O 1 : 1 reflux 36 74 2 2 Pd(OAc)2 0.2 equiv K2CO3 6 equiv DPPF 0.2 equiv THF 70 36 54 3 1.2 Pd2(dba)3 0.02 equiv KF 5 equiv SPhos 0.16 equiv 1,4-dioxane- H2O, 10 : 1 110 36 53
Tableau 4 : Optimisation du couplage avec l’acide boronique sans groupement protecteur. L’entrée 1 a été les conditions optimales pour le couplage.
Par la suite, nous avons opéré à l’étape de déprotection dans le cas du produit de couplage avec l’acide boronique portant un groupement phénolique protégé, obtenant avec un rendement quantitatif le rubrolide S (Schéma 67).
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Schéma 67 : Synthèse du rubrolide S avec un rendement quantitatif par déprotection du produit de couplage.
Donc, pour obtenir le rubrolide S avec notre méthode, nous obtenons un meilleur résultat avec une étape supplémentaire de déprotection puisque notre chemin de synthèse est plus efficace lorsqu’on utilise un groupement protecteur lors du couplage de Suzuki.
Synthèse du rubrolide R
La synthèse utilise le même bromobuténolide de départ, mais l’aldéhyde, les groupements protecteurs et les autres étapes subséquentes ont été adaptés pour s’assurer d’obtenir le rubrolide R.
Nous avons considéré une autre tactique que celle présentée plus haut pour obtenir cet aldéhyde. Malheureusement, la synthèse de l’halogénure aromatique contenant le groupement prényle173 suivi d’une réaction d’addition d’une fonction aldéhyde n’a donné que le produit de déshalogénation sans fournir l’aldéhyde désiré (Schéma 68).174
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Schéma 68 : Échec d’une synthèse alternative de l’aldéhyde par échange halogène-lithium.
Nous avons procédé à la transformation en éther de la fonction alcool du composé aldéhyde avec un groupement protecteur avant de procéder à la réaction de condensation avec le bromofuranone (Schéma 69).
Schéma 69 : Synthèse du buténolide par condensation aldol vinylogue à partir de l’aldéhyde.
L’utilisation du groupement protecteur méthoxy sur l’anneau aromatique n’a pas permis d’accomplir la synthèse vers les produits naturels. Ils ont été obtenus grâce à l’utilisation du groupement protecteur silylé TBS pour fournir le produit 21 (88%). Par la suite, la condensation avec le bromolactone a permis d’obtenir le produit 22 de configuration Z dans un rendement de 64%.
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Nous avions envisagé une tentative de faire en un seul pot la protection et le couplage avec le bromofuranone afin d’économiser une étape de synthèse. Malheureusement, cette réaction s’est avéré un échec pour obtenir quelconque trace du produit voulu (Schéma 70).
Schéma 70 : Échec de la protection suivi de la condensation aldol vinylogue avec l’approche à un seul pot.
Cette approche aurait donc permis de sauver sur une étape, celle de la protection de la fonction alcool, puisque la synthèse du siloxyfurane fait appel au même réactif (TBSOTf) sauf que les résultats au laboratoire n’ont pas donné le composé désiré.
Nous avons donc procédé à l’optimisation du couplage de Suzuki pour ajouter l’autre anneau aromatique présent sur le rubrolide R. Deux approches ont été faites, soit en utilisant un acide boronique protégé d’une fonction TBS (Tableau 5) et l’autre avec la fonction phénol libre (Tableau 6). Ces résultats sont résumés sous forme de tableaux d’optimisation.
135 # (a)
(equiv)
catalyseur réactifs solvant T
(ºC) t (h) % 1 1.2 Pd(PPh3)2Cl2 0.05 equiv CsF 3 equiv Bu4NI 0.05 equiv PhMe-H2O 1 : 1 reflux 36 44 2 1.2 PdCl2(CH3CN)2 0.05 equiv Ag2O 3 equiv AsPh3 0.05 equiv THF reflux 36 76 3 2.0 Pd(PPh3)2Cl2 0.05 equiv CsF 2.7 equiv BnEt3NCl 0.05 equiv PhMe-H2O 1 : 1 tp 36 75 4 1.6 PdCl2(PhCN)2 0.03 equiv Ag2O 1,6 equiv AsPh3 0.06 equiv THF-H2O 1 : 0.1 tp 36 0 5 2.0 Pd(OAc)2 0.2 equiv K2CO3 6 equiv DPPF 0.2 equiv THF 70 36 0 6 1.2 Pd2(dba)3 0.02 equiv KF 5 equiv SPhos 0.16 equiv 1,4-dioxane- H2O 10 : 1 110 36 0
Tableau 5 : Couplage de Suzuki avec l’acide boronique contenant le groupement TBS. L’entrée 2 a offert les meilleures conditions avec un rendement de 76%.
Il est à noter que la méthode175 de l’entrée #2 est celle qui a servi au cours de la synthèse du Cadiolide B par notre groupe, également un buténolide naturel. Cette synthèse a usé des deux mêmes tactiques efficaces, soit la condensation aldol vinylogue et ce couplage de Suzuki.
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Une autre approche était d’accomplir le couplage avec l’acide boronique sans groupement TBS sur le phénol (Tableau 6), comme préalablement accomplie pour la synthèse du rubrolide S.
# (b) (equiv)
catalyseur réactifs solvant T
(ºC) t (h) % 1 1.2 PdCl2(CH3CN)2 0.05 equiv Ag2O 3 equiv AsPh3 0.05 equiv THF reflux 36 39 2 2.0 PdCl2(PPh3)2 0.05 equiv CsF 2.7 equiv BnEt3NCl 0.05 equiv PhMe-H2O 1 : 1 reflux 36 0 3 2 Pd(OAc)2 0.2 equiv K2CO3 6 equiv DPPF 0.2 equiv THF 70 36 0 4 1.2 Pd2(dba)3 0.02 equiv KF 5 equiv SPhos 0.16 equiv 1,4-dioxane- H2O, 10 : 1 110 36 0
Tableau 6 : Couplage de Suzuki sans groupement protecteur pour le rubrolide R. La seule entrée pour ce couplage qui a offert du produit est l’entrée 1 avec un rendement de 39%.
Malheureusement, ce couplage de Suzuki avec l’acide boronique sans groupement protecteur n’a amené qu’au mieux un rendement de 39%.
Par la suite, avec le produit de couplage 23, nous avons opéré à la déprotection des phénols avec le TBAF (90%) (Schéma 71).176
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Schéma 71 : Déprotection avec le TBAF pour obtenir le rubrolide R avec un rendement de 90%.
Avec l’alcool libre du rubrolide R en main, nous pouvions procéder à l’optimisation de l’étape de cyclisation pour obtenir le rubrolide S (Tableau 7).
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# réactifs température temps rendement
1 BF3-O(C2H5)2 (22.5 equiv) reflux 12 h 95%
2 p-MeC6H4SO3H (40 mol%) reflux 12 h 48%
3 TfOH (80 mol%) tp 12 h 93%
4 HCl (12 equiv) reflux 12 h 74%
5 BBr3 (4 equiv) reflux 12 h 0%
6 HClO4 (10 equiv) reflux 2 h 71%
Tableau 7 : Optimisation de la cyclisation pour convertir le rubrolide R en S. L’entrée 1 a permis de convertir le rubrolide R en S avec un rendement de 95%.
Parmi les différentes conditions acides, celui qui a fonctionné le mieux a été avec le complexe acide de Lewis BF3 éther éthylique offrant un excellent rendement de 95% pour obtenir le rubrolide S.
Conclusions
Les deux approches de synthèse font intervenir à la fois une condensation de type aldol vinylogue avec un contrôle régiosélectif et un couplage de Suzuki comme étapes clés. La première approche vers le rubrolide S a donné des résultats préalables vers l’accès rapide à ce produit naturel par une voie de synthèse en 4 étapes avec un rendement de 22% qui peut
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être amélioré à 27% en ajoutant l’étape de déprotection afin d’avoir un meilleur rendement à la réaction de couplage. La seconde approche a permis d’avoir accès au rubrolide S mais aussi au rubrolide R en 6 étapes par une voie de synthèse similaire avec un rendement de 8,9% qui permet d’obtenir le rubrolide S avec une étape supplémentaire pour un rendement global de 8,5% à partir de produits commerciaux.
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