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Introduction
Dans ce chapitre, nous présentons la synthèse totale d’un composé actif (20) dans un rôle d’antagoniste de la sérotonine ou 5-HT (5-hydroxytryptamine) au récepteur 2C et membre d’une famille de produit naturel. Cette famille est celle des 4-hydroxy-1-tetralone (Figure 30).
Figure 30 : Le neurotransmetteur sérotonine (5-HT), son antagoniste (20) (+)-O- méthylasparvenone et la structure de la famille des 4-hydroxy-1-tetralone.
L’(+)-O-méthylasparvenone est un membre prototypique d’une petite famille grandissante d’origine naturelle, celle des 4-hydroxy-1-tetralones trisubstitués92, qui inclut mais ne se limite pas à l’(+)-O-méthylnorasparvenone93, un inhibiteur du virus influenza, le (−)-10-norparvulenone94 et l’antifongique antibiotique seimatorone (Figure 31).95
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Figure 31 : Six produits naturels membres de la famille des 4-hydroxy-1-tetralone. Les trois antagonistes de la sérotonine sélectifs au récepteur 5-HT2C sont représentés dans l’encadré.
Un nombre substantiel d’évidences démontre que le blocage du récepteur de la 5-HT sous-type 2C (5-HT2CR) accroît les effets thérapeutiques des ISRS (Inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine) et pourrait fournir un soulagement de la dépression pour ceux qui répondent mal à la médication actuelle.96 L’explication fournie pour ces effets bénéfiques des 5-HT2CR est que le blocage des fonctions des récepteurs 2C de la sérotonine réduit l’excitation des neurones GABA dans les noyaux du raphé.
D’ailleurs, les antagonistes sélectifs 5-HT2C exercent des activités antidépressives plus rapides que les ISRS dans les souris, prenant des jours au lieu de semaines.97 De plus, des études précliniques récentes ont démontré le potentiel de ces antagonistes 5-HT2C pour traiter le trouble du déficit de l'attention avec hyperactivité (TDAH) et le trouble de stress post-traumatique (TSPT).98 Avec ces arguments, la recherche de structures de produits
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naturels originaux qui peuvent bloquer sélectivement les 5-HT2CR sont des cibles pour la synthèse de nouveaux produits pharmaceutiques.
La santé mentale est un enjeu de société de grande importance. La dépression est la seconde cause d’invalidité à travers le monde après les maladies contagieuses et parasitaires. Elle affecte plus de 20 millions d’Américains chaque année.99 La majorité des antidépresseurs actuels, incluant la fluoxetine, aussi appelée le prozac, sont des ISRS. Ils bloquent la recapture par les transporteurs de la sérotonine (SERT) situés aux neurones présynaptiques. L’effet immédiat est l’augmentation de la sérotonine dans la synapse et augmente ainsi la stimulation aux neurones postsynaptiques.100 En d’autres termes, ils sont des agonistes indirectes de plusieurs récepteurs de la sérotonine.101 La 5-HT (sérotonine) est un neurotransmetteur grandement réparti dans le corps responsable de plusieurs fonctions, entre autres, de la communication dans la synapse entre deux neurones. L’image suivante représente l’interaction entre la sérotonine, son récepteur, son transporteur et des ligands artificiels (Figure 32).102
Figure 32 : Représentation d’une synapse avec les composantes présentes entre deux neurones. Le mode d’action des médicaments ISRS sur les SERT sont représentés par l’emplacement des figures géométriques. On observe aussi l’interaction de l’antagoniste 5- HT2C dans le récepteur 5-HT2C.
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Cependant, les ISRS nécessitent deux à quatre semaines avant de démontrer des améliorations chez le patient, avec 33% de réponse négative103 et les symptômes d’anxiétés et d’agitations sont généralement exacerbés dès le début du traitement.104 Ces symptômes induits par les ISRS peuvent être inversés à l’utilisation d’antagonistes de la sérotonine au récepteur 2C comme l’(+)-O-méthylasparvenone.105
En 1997, Bös et ses collègues à Hoffmann-La Roche ont trouvé que les métabolites de champignons précédemment connus tels l’(+)-O-méthylasparvenone, son énantiomère et l’asparvenone représentent une classe extrêmement rare de composés sans azote antagonistes aux récepteurs de 5-HT se liant sélectivement au récepteur 2C.106 L’(+)-O- méthylasparvenone et l’asparvenone ont été isolé pour la première fois du champignon de sol Aspergillus parvulus. C’est un organisme du règne des champignons retrouvé dans les sols acides des forêts de pins. Dans un milieu de croissance contenant du glucose extrait de malt, ce champignon produit plusieurs métabolites secondaires dont l’(+)-O- méthylasparvenone.107 L’énantiomère, (-)-O-méthylasparvenone quant à lui été isolé par suite d’un champignon d’eau douce.108 Ces métabolites secondaires seraient liés à un rôle de croissance dans la formation de la colonie fongique.109 Le plus actif d’entre eux, soit l’(+)-
O-méthylasparvenone, a démontré qui interagissait d’une manière compétitive et réversible
avec le 5-HT2cR avec un pKi de 6.7. D’autre part, son énantiomère et son analogue sans le groupement méthoxy en para, soit l’(+)-asparvenone partage tous les deux la même valeur d’affinité, soit de 6.4.
Le pki est l’indice logarithmique de la constante Ki qui représente le taux de liaison d’un ligand sur un site. Ki veut dire constante d’inhibition. La liaison sur un site se produit par des forces intermoléculaires, comme ceux des liaisons ioniques, de liens hydrogènes et des forces de Van der Waals. La liaison d’un ligand à une protéine réceptrice dépend du solvant.110 Ce ligand affecte la conformation de la protéine. Une haute affinité Ki signifie un haut degré d’occupation du ligand sur le site de liaison du récepteur. Le temps de résidence n’est pas corrélé à cette affinité. Une petite valeur de Ki implique qu’une faible concentration du ligand peut assurer une occupation maximale au site de liaison pour amorcer une réponse physiologique. Le pKi est l’expression négative du logarithme de Ki. Plus haute est cette
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valeur, plus grande est l’affinité du ligand au récepteur puisqu’elle représente une plus faible concentration.
Le plus puissant de cette famille est le sujet de ce chapitre, soit l’(+)-O- méthylasparvenone. Son action est antagoniste au récepteur 5-HT2C. Il est un antagoniste de façon complète à l’hydrolyse phospho-inositide induite par le 5-HT dans des tests in vitro sur des plexus choroïdes de rats contenant les récepteurs 5-HT2C. Cette hydrolyse phospho- inositide est un mécanisme de signalement omniprésent induit par l’activation d’un récepteur. Ce signalement génère un second messager qui ensuite régule les fonctions cellulaires.111 La stimulation du récepteur 5-HT2C par des agonistes, quant à eux, a des influences sur la locomotion, le comportement alimentaire, la température du corps et surtout responsable de produire des effets anxiogéniques, ce qui veut dire qui cause l’anxiété.112 En tant que tel, ces métabolites du champignon A. parvulus se démarquent d’être les seuls ligands antagonistes au récepteur 2C de la sérotonine exempt d'azote qui ont été découverts, naturel ou autre.113 Ils sont tous cette structure unique de 4-hydroxy-tetralone.
Synthèse énantiosélective de la famille 4-hydroxy-tetralone
Leurs synthèses sont très exclusives qu’à certains cas et rares sont les réactifs qui permettent d’y accéder. Voici une revue des méthodes de synthèse des membres de cette famille en ordre de substituant présent sur l’anneau aromatique.
Zéro substituant
Cette première méthode est une réduction énantiosélective d’un composé symétrique. L’approche ici est avec le catalyseur CBS développé par Corey (Schéma 33). Cette méthode est très facile, efficace, mais hautement dépendante de la structure. En effet, la présence d’une asymétrie tel un substituant sur le groupement aromatique offrirait un mélange des produits de réductions des deux carbonyles.
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Schéma 33 : Synthèse d’un 4-hydroxy-1-tetralone asymétrique avec le catalyseur CBS à partir d’une dicétone.
Il est à noter ici qu’on exploite la symétrie du composé, ne réagissant qu’une seule fois avec le catalyseur de Corey. Dans l’exemple suivant, on a réussi à obtenir un 4-hydroxy- 1-tetralone avec deux catalyseurs homogènes métalliques et un catalyseur enzymatique (Schéma 34).114
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Schéma 34 : Synthèse asymétrique d’un 4-hydroxy-1-tetralone à partir d’un diol racémique par catalyse homogène et enzymatique.
L’utilisation tandem du premier catalyseur de Ru et de l’enzyme Candida antarctica lipase B (CALB) permet d’obtenir le diester énantiopur à partir du mélange d’alcool cis/trans. Le premier catalyseur de Ru racémise les alcools résiduels qui ne réagissent pas avec l’enzyme, ce qui résulte en un haut taux de conversion (96%). La saponification (81%) permet de libérer les alcools et l’un d’entre eux sera oxydé par le second catalyseur de ruthénium (82%) pour offrir de façon énantiosélective le 4-hydroxy-1-tetralone.
C’est une méthodologie ingénieuse qui fait appel en même temps à la biocatalyse en tandem avec la catalyse homogène métallique. Quoique ce soit efficace, c’est une mauvaise approche pour nous puisqu’elle est limitée par la structure du substrat.
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Il y a aussi une méthode de désymétrisation aérobique oxydative de diols méso par un catalyseur d’iridium, semblable à cette approche, permettant d’obtenir de façon asymétrique un (R)-4-hydroxy-1-tetralone sans substituant.115
Un substituant
À ce jour, il n’y a que deux exemples de la littérature pour obtenir ce type de structure de façon énantiosélective avec un substituant sur l’anneau aromatique. Le premier exemple a déjà présenté au chapitre 1, soit par biosynthèse avec comme substituant une fonction hydroxyle. La seconde est aussi une biosynthèse utilisant une enzyme appelée P450 responsable de cette catalyse d’hydroxylation. Le substrat doit avoir une fonction méthoxy positionnée en para ou méta de la fonction carbonyle.116
Deux substituants et plus
Aucune autre méthode n’a été publiée pour obtenir des 4-hydroxy-1-tetralone de façon asymétrique dans la littérature. Ces résultats de la littérature démontrent la limitation actuelle à être capable de synthétiser ce type de composé relativement simple. La section suivante porte sur la synthèse racémique d’un composé avec ce type de structures avec trois substituants, suivi de notre synthèse asymétrique de ce même composé.
Synthèse de l’(±)-O-méthylasparvenone
À ce jour, le l’O-méthylasparvenone racémique a été synthétisé par les groupes Brassard, Bös et Zard, utilisant respectivement comme étape clé la cycloaddition Diels- Alder, une réaction tandem Michael-Dieckmann et une réaction radicalaire addition- cyclisation. Ce dernier procédé a aussi servi pour une synthèse d’un des membres de la famille de produits naturels des 4-hydroxy-1-tetralone, soit le 10-norparvulenone.117
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La première synthèse publiée est celle de Paul Brassard en 1991.118 Elle procède par une réaction de Diels-Alder utilisant un diène hautement réactif permettant de faire la réaction à des conditions très douces (Schéma 35).
La synthèse commence avec le 3-méthoxy-2-buténoate de méthyle traité au LDA à zéro degré Celsius qui ensuite réagit avec l’iodure d’éthyle en présence de HMPA pour donner l’ester correspondant avec un rendement de 81%. Cet intermédiaire est à nouveau exposé au LDA en présence de chlorotriméthylsilane pour obtenir le diène de Brassard qui sera mis en présence de bromobenzoquinone dans le benzène pour opérer dans des conditions très douces à une réaction de Diels-Alder offrant un rendement de 72% sur deux étapes. La dernière étape est la forte réduction avec 12 équivalents de LAH pour fournir le produit naturel racémique avec un rendement de 66%.
Schéma 35 : Synthèse de l’O-méthylasparvenone racémique par le groupe de Brassard de l’Université Laval.
La seconde synthèse racémique a été accomplie par Michael Bös en 1997 du groupe Roche avec comme étape clé une réaction tandem de Michael Dieckmann (Schéma 36). Le groupe de Bös a aussi accompli les études in vitro des énantiomères.
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Avec l’alcool benzylique déjà connu de la littérature, on fait une réaction de métallation avec le n-butyllithium en présence de N, N, N’, N’-tétraméthyléthylènediamine (TMEDA) pour ensuite réagir avec le dioxyde de carbone pour obtenir le produit avec 55% de rendement. Ensuite, la synthèse se poursuit avec la réaction tandem qui génère une expansion de l’anneau par la formation du carbanion avec le LDA qui s’additionne à l’acrylate de butyle suivi de la cyclisation (50%). L’hydrolyse avec HCl offre l’intermédiaire 4-hydroxy-tetralone (71%) suivi de la déméthylation avec le BBr3 qui donne le produit naturel avec un rendement de 57%.
Schéma 36 : Synthèse de l’O-méthylasparvenone racémique par Bös.
Voici la dernière synthèse racémique, celle de Zard et ses collègues qui font usage d’une séquence radicalaire avec un xanthate dont a fait usage fréquemment dans leurs travaux ultérieurs (Schéma 37).119
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On retrouve ici la première partie de la synthèse de Zard, permettant d’obtenir l’intermédiaire 4-hydroxy-1-tetralone A opéré par une réaction d’addition-cyclisation radicalaire. Avec l’intermédiaire, l’accès vers trois 4-hydroxy-1-tetralone est possible. La synthèse commence avec une acylation de Friedel-Crafts avec le produit commercial m- méthoxyphénol pour obtenir le bromo-acétophénone avec un rendement de 60%. L’ajout du groupement xanthate qui sera le précurseur radicalaire sera obtenu dans un rendement quantitatif. La protection du phénol en ester (100%) offre l’intermédiaire qui subira une séquence de réactions qui se produit en seul pot de trois étapes pour un rendement de 36%. L’introduction d’une fonction formyle par un mécanisme de formylation de Rieche120 a été accomplie utilisant la méthode de Gross et ses collègues pour un rendement de 96% à partir du tetralone mis en présence de TiCl4 et de dichlorométhyle méthyle éther.
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La synthèse du seimatorone aurait pu être accomplie avec l’intermédiaire A à partir d’une saponification (Schéma 38). Tout de même, le 10-Norparvulenone est obtenu (68%) avec une réduction sélective de l’aldéhyde avec le NaBH3CN suivi de cette même saponification. Ce même aldéhyde est aussi converti en oléfine avec des conditions typiques de Wittig (39%) et la réduction de cette fonction suivie de la saponification offre l’(±)-O- méthylasparvenone avec un rendement de 84%.
Schéma 38 : Synthèses de deux 4-hydroxy-1-tetralones racémiques par Zard, soit l’O- méthylasparvenone et le 10-norparvulenone et la synthèse possible du seimatorone racémique par leur approche.
Cependant, aucune de ces stratégies ne démontre qu’ils peuvent s’appliquer à une préparation énantiosélective de ces produits naturels. D’autant plus, comme mentionné plus tôt, il a un manque général de méthodes pour l’assemblage asymétrique des 4-hydroxy-1- tetralones supportant de multiples substituants sur l’anneau aromatique.121
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Travaux présentés
Dans ce chapitre on retrouve la première synthèse asymétrique de (+)-O- méthylasparvenone, basée sur la stratégie énantiodivergente nettement différente pour la construction du 4-hydroxy-1-tetralone. De façon rétrosynthétique, l’intention est d’exploiter la symétrie de ces cibles à travers la déconnexion du lien entre l’aromatique et le carbonyle (Schéma 39).
Rétrosynthèse
Schéma 39 : Rétrosynthèse incluant les étapes clés soit l’acylation de Friedel-Crafts, l’alkynylation asymétrique et l’alkylation réductrice.
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Les étapes clés planifiées furent une alkylation réductrice, une alkynylation asymétrique et une acylation de Friedel-Crafts. L’acide carboxylique représente l’intermédiaire clé, possédant un anneau aromatique substitué symétriquement. C’est à partir de cet intermédiaire que le produit naturel émergera via une acylation de Friedel-Crafts intramoléculaire122 et d’une O-déméthylation régiosélective.123
L’accès à l’alcyne a été envisagé à travers par une addition asymétrique de propiolate sur l’aldéhyde aromatique, ainsi permettant la formation du centre stéréogénique.124
La première méthode qui a accompli l’addition asymétrique de propiolate sur des aldéhydes aromatiques a été publiée par Pu, Yu et leurs collègues en 2006.125 Cependant, au mieux de notre connaissance, aucune de ces méthodes particulières n’avait été utilisée pour la synthèse de produit naturel.126
La méthode pour obtenir l’aldéhyde désiré, déjà connue de la littérature, a été publiée la première fois en 1936.127 Cette méthode permet de remplacer sélectivement le groupement méthoxy en para du groupement acétal par un hydrogène. Par la suite, le groupe d’Azzena a ensuite développé une méthode pour remplacer l’hydrogène par un groupement alkyle. Nous nous sommes inspirés de ces résultats pour obtenir notre aldéhyde. Le mécanisme suggéré par Azzena fait intervenir un SET (transfert d’un seul électron) au substrat de départ suivi d’une fragmentation, d’un second SET et d’une substitution nucléophile que nous avons représenté ici (Schéma 40).
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Schéma 40 : Mécanisme proposé de la synthèse de l’aldéhyde à l’aide de deux SET (transfert d’un seul électron).
Le produit de départ, son nom, c’est le 3, 4, 5-trimethoxybenzaldehyde diméthyle acétal et il se vend à environ 3$ le gramme. Ce prix est justifié par le fait que c’est un dérivé de l’acide gallique, une des composantes d’un métabolite secondaire polyphénol très répandu, soit le tannin hydrosoluble, aussi appelé acide tannique (Schéma 41).128 L’utilisation de ce substrat de départ permet une approche durable vers le produit final ciblé. En effet, ce type d’approche est un exemple parmi tant d’autres sur l’utilisation de ressource renouvelable issue de la biomasse.129
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Synthèse
La synthèse commence avec la préparation de l’aldéhyde à partir du composé dérivé du tannin 3, 4, 5-trimethoxybenzaldehyde diméthyle acétal, utilisant une version que nous avons légèrement modifiée de la méthode un pot d’Azzena.130 En effet, dans notre cas, utilisant le bromoéthane, nous avions toujours un contaminant difficilement séparable, probablement causé par une trace d’humidité (Schéma 42).
Schéma 42 : Approche préliminaire problématique de la synthèse de l’aldéhyde causé par la présence d’un produit secondaire.
Ainsi, l’alkylation réductrice régiosélective du produit commercial utilisant le sodium dans le THF avec l’iodoéthane à 0 °C, suivi de l’hydrolyse de l’acétal, fournissant à l’échelle du gramme avec 69% de rendement (Schéma 43). L’explication de l’amélioration des conditions de réactions avec l’iodoéthane se situe dans la précaution à la manipulation, mais il est permis de considérer que la réaction était plus rapide que la réaction secondaire.
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Schéma 43 : Ajustement de la synthèse de l’aldéhyde par remplacement du réactif du bromoéthane par l’iodoéthane.
La première tentative de l’alkynylation asymétrique avec l’aldéhyde a été faite utilisant la méthode de Pu (propiolate de méthyle, (S)-Binol, ZnEt2, HMPA, DCM, tp). Voici un résumé général de la portée de cette réaction en utilisant le propiolate de méthyle (Schéma 44).131
Schéma 44 : Alkynylation asymétrique d’aldéhydes par la méthode de Pu.
D’ailleurs, au sein de notre laboratoire, une réaction d’alkynylation asymétrique a déjà été employée pour une synthèse totale, soit celle du produit naturel (-)-panacène (Schéma 45).132
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Schéma 45 : Alkynylation asymétrique pour la synthèse du (-)-panacène auparavant employé par le groupe de Boukouvalas.
Dans ce cas-ci, l’utilisation d’un aldéhyde avec un alcyne silylé avait donné sans problème le produit d’addition dans un bon rendement sur deux étapes (82%) avec une excellente énantiosélectivité (96%).
Comme premier résultat sous ces conditions de Pu, nous avons obtenu l’ester γ- hydroxy-α, β-acétylénique avec un rendement de 55% et un excès d’énantiomère de 91%, ce qui reflète les résultats rapportés pour l’alkynylation des méthoxybenzaldéhyde substitués en
méta offrant un rendement de 52% avec un ee de 90%. Étant donné la performance supérieure
des autres benzaldéhydes substitués testés, il semblerait que la présence du substituant méthoxy en position méta a un effet négatif sur l’efficacité de la réaction.
Nous avions envisagé une autre approche pour l’addition asymétrique d’un propiolate sur un aldéhyde en utilisant cette fois-ci avec un protocole utilisant un ligand chiral appelé Prophénol. Cette approche a été développée par le groupe de Trost. Leur méthode appliquée avec les aldéhydes aliphatiques peut atteindre des rendements de 78% avec des excès d’énantiomère pouvant aller jusqu’à 98%.133 Quelques aldéhydes aromatiques ont aussi été explorés (Schéma 46).134
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Schéma 46 : Alkynylation asymétrique d’aldéhydes par la méthode de Trost.
Malheureusement, comme présentées dans le tableau d’optimisation suivant, les conditions de réactions inspirées de l’approche de Trost n’ont pas donné un rendement plus intéressant ni un excès d’énantiomère utilisable (Tableau 1).
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Tableau 1 : Optimisation des différentes conditions pour l’alkynylation pour obtenir l’alcool asymétrique désiré. * La méthode de Trost a été utilisée dans ce cas. L’entrée 6 a fourni les conditions optimales pour les besoins de la synthèse.
L’entrée 1 représente une inspiration directe des conditions de Pu. Les résultats étaient préliminaires, mais prometteurs, surtout pour l’excès d’énantiomère. L’entrée 2 représente l’essai avec les conditions de Trost qui n’ont pas donné des résultats méritant davantage d’efforts dans notre cas. À l’entrée 3 on y retrouve une méthodologie récente développée par Pu sans la présence d’une base de Lewis avec une synthèse in situ du diéthyle zinc à partir d’iodure d’éthyle et de zinc.135 Malheureusement, dans notre cas, nous n’avions que du produit de départ. L’entrée 4 représente l’essai d’un nouveau solvant, soit l’éther diéthylique. Si ce solvant était utilisé avec le HMPA comme base de Lewis, aucun produit n’était récupéré. L’utilisation d’une autre base de Lewis, soit la dicyclohexylamine (entrée 5) n’a fourni qu’un faible résultat.
A travers les différentes combinaisons de solvants/ additifs essayées, les conditions avec le Et2O/NMI (entrée 6) ont démontré êtres les plus efficaces, fournissant avec un rendement acceptable de 58% et un haut taux de pureté énantiosélective (94% ee) (Schéma