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Introduction
Dans ce chapitre en deux parties, on y retrouve des études sur le transfert de chiralité sur un substrat actif à la réaction d’Orito. Dans cette première partie, c’est celle de l’hydrogénation asymétrique du cétopantolactone (KPL) en alcool pantolactone (PL) grâce au pantoylnaphtyléthylamine (PNEA) sur catalyseur de Pt (Schéma 11).
Schéma 11 : Réduction énantiosélective du cétopantolactone (KPL) en pantolactone (PL) en fonction de deux diastéréoisomères agissant comme modificateur chiral. La différence du centre chiral entre le PNEA (1) et de l’epi-PNEA (2) génère une différence de 34% en excès énantiomérique.
Au cours de leurs travaux, Baiker et son groupe ont beaucoup étudié le PNEA. La stéréochimie absolue du PNEA est cruciale parce que son épimère (epi-PNEA) n’est pas autant efficace dans l’hydrogénation énantiosélective du KPL. Le PNEA offre un excès d’énantiomère de 74%, tandis que son épimère n’offre que de 40%, ce qui fait une différence de 34% et ce, dans les mêmes conditions.36
Le KPL est un précurseur de l’alcool chiral (D)-PL, servant à la synthèse de l’acide pantothénique (vitamine B5). La synthèse de cette vitamine se fait à partir du sel sodique de la β-alanine et du (D)-PL dans le méthanol pour obtenir la vitamine B5 avec un rendement de 94% (Schéma 12).37
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Schéma 12 : Synthèse de la vitamine B5 à partir de l’alcool chiral pantolactone qu’on peut obtenir à partir de l’hydrogénation asymétrique du KPL.
Le groupe de Niwa a démontré que l’hydrogénation asymétrique hétérogène du KPL pouvait offrir l’alcool pantolactone avec un excès d’énantiomère de 92% (Schéma 13).38 Dans la même lignée, Baiker a développé un procédé continu à l’échelle académique.39 Il est à remarquer que l’excès d’énantiomère est plus faible (83% ee). Toujours selon ce procédé de Baiker, l’ajout de cinchonidine devait être constant sinon l’excès d’énantiomère diminuait très rapidement.
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Schéma 13 : Hydrogénation énantiosélective du KPL sur Pt avec la CD comme modificateur chiral selon deux procédés de synthèse. La première est par traitement par lots avec un réacteur discontinu offrant un excès énantiomérique de 92% et l’autre procédé est par production en continu offrant un excès énantiomérique de 83%.
Pour la réaction du cétopantolactone avec la réaction d’Orito, il existe une librairie de modificateurs chiraux. Parmi ces modificateurs, on y retrouve le PNEA qui offre un excès énantiomérique de 79% pour la réduction du KPL lorsqu’il est employé dans le toluène en présence d’acide trifluoroacétique (Schéma 14).
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Schéma 14 : Hydrogénation énantiosélective avec le modificateur chiral PNEA dans le toluène en présence d’acide trifluoroacétique (TFA) offrant un excès énantiomérique de 79%. Lors de la synthèse du modificateur avec le NEA et la KPL par amination réductrice, on obtient deux diastéréoisomères (Schéma 15). Pour les obtenir purs, il faut les séparer sur le gel de silice en phase normale. Le premier composé à sortir sur la colonne qui est le plus abondant est appelé PNEA, tandis que son épimère moins abondant après purification et appelé epi-PNEA.
Schéma 15 : Synthèse par amination réductrice du PNEA et de son épimère à partir du cétopantolactone et du (R)-NEA dans le Ti(O-i-Pr)4 en présence de NaBH3CN.
Suivant les procédures de Baiker, l’amination réductrice du KPL avec le NEA offre le PNEA et l’epi-PNEA dans un rendement de 24% et 9% après colonne chromatographique.40 Leur méthode utilisée pour déduire la structure absolue était celle à partir de mesures NOE supportées de calculs théoriques.
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Ce groupe a utilisé comme prémisse que lors des états de transition, une structure rigide est favorable à l’interaction modificateur/substrat. La présence d’une souplesse trop grande empêcherait une interaction spécifique. Leur hypothèse continue en expliquant qu’à l’ajout de dix équivalents d’acide trifluoroacétique (TFA), l’amine secondaire du PNEA capture un proton, ce qui affecte la structure du modificateur, ce qu’il observe par RMN NOE. Il se formerait un pont-H entre l’amine protonée et le carbonyle, offrant ainsi la structure rigide donnant une pochette chirale. Ceci est devenu la justification pour l’efficacité supérieure du conformère R, R par rapport au R, S du PNEA. Par la suite, le groupe de Baiker a établi la configuration absolue toujours par RMN NOE (Figure 11).
Figure 11 : Structures originellement publiées du PNEA et de son épimère par le groupe de Baiker et al. à partir d’études NOE. Lorsque le méthyle du premier centre chiral est irradié, le signal de l’hydrogène du deuxième centre chiral est augmenté. Ensuite, le signal de l’hydrogène du premier centre chiral est augmenté lorsque le signal méthyle pointant vers le bas de la lactone est augmenté.
Ils ont observé qu’en irradiant avec le signal du méthyle sur le premier centre stéréogénique portant l’aromatique, on observait une augmentation du signal du proton sur le deuxième centre stéréogénique. Aussi, en irradiant avec le signal d’un des méthyles du diméthyle de la lactone, celui qui pointe vers le bas, le signal du proton sur le premier centre stéréogénique était augmenté.
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Le groupe de Baiker ont déduit que la structure absolue du PNEA était le R, R puisqu’ils ont jugé que le R, S ne pouvait pas avoir une conformation qui offrait les mêmes signaux NOE.
Travaux présentés
Au cours de nos travaux, le PNEA a été obtenu par la synthèse rapportée et nous avons poussé l’étude et concluons que la structure absolue était incorrecte (Figure 12). L’origine de cette découverte était liée à l’observation de fragments sur la surface du cristal (111) de Pt étudié par le laboratoire des surfaces.
Figure 12 : Structures révisées du PNEA avec les centres chiraux (R,S) par les groupes de Boukouvalas et McBreen de l’Université Laval.
Nous avons donc synthétisé le PNEA et permis au laboratoire des surfaces de prendre des images STM du composé. Les spectres 1H et 13C, l’ordre d’élution et les données optiques du composé sont en accord avec la littérature.40
Le laboratoire des surfaces a été capable de capturer des images moléculaires du PNEA adsorbé. Sa chimisorption sur le Pt(111) a été étudiée en utilisant la microscopie par effet tunnel. Leurs formes et le contraste avec la surface ressemblent à ceux précédemment interprétés pour le (R)-NEA sur le Pt, mais avec l’addition d’une saillie supplémentaire. Cette
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constatation est en accord avec les observations précédentes, puisque ces deux composés partagent le même ancrage aromatique, c’est-à-dire une fonction naphtyle (Figure 13).
Figure 13 : Rationalisation de l’image STM du PNEA. La structure moléculaire du PNEA est divisible en trois parties distinctes représentées par le groupement lactone (1), le groupement éthyle (2) et le groupement naphtyle (3). Par souci de clarté, l’image STM est incluse une seconde fois sans les numéros.
La combinaison des parties numérotées 2 et 3 ressemble aux images STM du (R)- NEA, dans laquelle on localise le groupement éthylamine par une saillie brillante et une large saillie sombre de forme ovale délimitant le groupement naphtyle. La saillie supplémentaire, dénotée 1, est donc attribuable au groupement lactone du PNEA. Au cours des mesures par STM, des artéfacts ont commencé à apparaître dans les acquisitions (Figure 14).
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Figure 14 : Images STM sur Pt(111) à 300 K. (A-D) adsorption du PNEA. (E) représente un fragment issu du PNEA. (F) représente le fragment vinylnaphtalène déjà étudié par STM. (Goubert, G.; Demers-Carpentier, V.; Masini, F.; Dong, Y.; Lemay, J. C.; McBreen, P. H.
Chem. Commun. 2011, 47, 9113)
Les observations de plusieurs images distinctes du PNEA (Figure 14 A-D) sont attribuées à la coexistence de conformères sur la surface qui se diffèrent dans l’orientation des groupements naphtyles et lactones par rapport au groupement éthylamine. Le laboratoire des surfaces a assigné les contributions de ces groupements aux images du PNEA en comparaison avec les relations précédemment établies entre les images STM du (R)-NEA sur le Pt et leurs géométries d’adsorption.
Sachant que le laboratoire des surfaces avait déjà analysé certains motifs du NEA, ils ont remarqué la présence d’un motif vinyle naphtalène (Figure 14 F) publié précédemment.41 L’autre artéfact (Figure 14 E) n’avait pas encore été observé. Ces motifs comptent pour approximativement 7% de toutes les espèces imagées.
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L’hypothèse qui a été proposée pour la formation de ces fragments était celle de la dégradation par hydrogénolyse du PNEA une fois adsorbé sur le Pt (Schéma 16).
Schéma 16 : Hydrogénolyse du PNEA sur le Pt à température pièce sous ultra haut vide (UHV).
Le vinylnaphtalène peut résulter de la scission du lien C-N du PNEA absorbé, suivi par la déshydrogénation partielle attendue42 du substituant alkyle pour fournir l’artéfact adsorbé (Schéma 17).
Schéma 17 : Dégradation du PNEA à 300 K sous UHV amenant au fragment vinylnaphtalène.
Le fragment adsorbé formé par la scission du lien C-N qui accompagne le vinylnaphtalène serait une espèce aminolactone. Telle quelle, elle serait appelée amino-4,4- diméthyldihydrofuran-2-one (AF). Deux variétés distinctes de motifs pour le AF sont observées, un plus brillant et l’autre plus sombre (Figure 15).
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Figure 15 : Images STM attribuées au fragment AF adsorbé sur le Pt(111) à 300 K :(A) monomère, (B) dimère et (C) trimère.
Lorsque le AF se retrouve isolé, les images sont, à quelques exceptions, du type brillant (Figure 15 A). Les dimères sont formés d’un motif brillant et d’un motif sombre (Figure 15 B). Quoique la plupart des trimères (Figure 15 C) contiennent seulement des motifs sombres, l’interconversion réversible entre les motifs sombres et brillants est observée pour les molécules individuelles dans les trimères. La proportion de trimères observés augmente avec l’augmentation de la couverture du AF sur la surface. En absence d’études spectroscopiques et de DFT sur la géométrie d’adsorption, nous spéculons que la molécule AF subit des liens avec la surface, soit le lien du doublet libre de l’azote avec le Pt et une interaction du carbonyle avec la surface.
En parallèle, dans le laboratoire de synthèse organique, nous avons voulu obtenir ce composé AF et vérifier l’hypothèse de la réactivité du PNEA à une hydrogénolyse sur la surface métallique avec du Pd/C. C’est un catalyseur hétérogène qui est connu pour être plus actif que le Pt pour hydrogéner.43 La réaction a très bien fonctionné avec un rendement de 91%, ce qui a permis d’obtenir le plus de matériel pour bien s’assurer de faire sa caractérisation complète (Schéma 18).
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Schéma 18 : Synthèse du fragment AF à partir du PNEA par hydrogénolyse sur Pd en présence d’hydrogène gazeux.
Avec ce fragment en main, nous avons trouvé une voie indirecte pour connaître de façon absolue sa configuration. Ce fragment n’était pas caractérisé dans la littérature, mais la structure absolue de son dérivé BOC avec son pouvoir rotatoire sont connus. Nous avons donc synthétisé ce dérivé à partir du fragment AF avec le Di-tert-butyl dicarbonate (Boc2O) en présence de triéthylamine (66%) (Schéma 19).
Schéma 19 : Synthèse d’un dérivé BOC déjà connu et caractérisé dans la littérature à partir du composé AF.
En effet, ce composé est présent dans la littérature et la configuration (S) du BOC-AF a déjà été établie avec une synthèse avec un substrat énantiopur connu.44 La synthèse du composé (+)-Boc-AF, aussi appelé (S)-N-Boc-β, β-Diméthyl-homosérine a été publiée par
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John N. Freskos en 1994 au cours de la synthèse de nouveaux α-acide aminés, spécifiquement de dérivé de L-tert-Leucine (Schéma 20). Il a utilisé le produit commercial (D)-PL comme précurseur chiral :
Schéma 20 : Synthèse et caractérisation avec le pouvoir rotatoire du (S)-(+)-BOC-AF tel que publié dans la littérature par Freskos.
La synthèse se fait à partir de l’alcool chiral pantolactone connu qui subit une première réaction avec le triflate anhydride (92%). La seconde étape est une substitution nucléophile bien établie de la littérature appelée SN2 qui inverse le centre stéréogénique pour former le composé azoture (87%). La troisième est une hydrogénation de routine en présence d’acide qui fournit quantitativement l’amine qui sera protégée par un groupement BOC (65%). La pureté chirale a été établie par la conversion en amide de Mosher.
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La caractérisation complète incluant le pouvoir rotatoire du dérivé BOC obtenu à partir du PNEA a permis de conclure que son centre chiral est S et que c’est la structure de la molécule 1. Il s’ensuit donc que la structure stéréochimique absolue du nouveau centre asymétrique formée lors de la synthèse du PNEA est S et que celui de l’epi-PNEA est par conséquent R. Par ailleurs, nous avons été capables d’obtenir des cristaux de l’epi-PNEA, ainsi confirmant sa stéréochimie relative par analyse par diffraction de rayons X (Section expérimentale). Ayant confirmé avec le pouvoir rotatoire, nous avions le même produit Boc- AF donc déduit la chiralité de ce nouveau fragment. Ses résultats ont permis d’établir les stéréostructures corrigées du composé PNEA 1 et epi-PNEA 2.
Par la suite, nous avons fait l’hydrogénolyse dans les conditions catalytiques utilisées par Baiker lorsqu’il fait réagir le KPL avec le PNEA sur le Pt pour confirmer la présence de ce fragment AF dans le milieu réactionnel (Schéma 21).
Schéma 21 : Synthèse du AF dans les conditions réactionnelles de l’hydrogénation asymétrique hétérogène.
Nos tests ont montré la formation du AF dans les conditions de réaction confirmées de Baiker avec un rendement de 31%.
Cette découverte indique qu’il y a au moins un agent chiral additionnel présent sous les conditions de réactions. Nous avons trouvé que la formation d’AF se produisait dans l’acide acétique et aussi dans le mélange toluène avec l’acide trifluoroacétique (TFA), mais seulement sous forme de traces dans le toluène seul. En plus, Baiker et ses collègues ont
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trouvé que la performance du PNEA comme modificateur chiral dans la réaction d’hydrogénation du KPL et du pantolactone dépend aussi fortement du solvant utilisé. Ils ont trouvé pour cette réaction un excès d’énantiomère de 74% ee dans l’acide acétique, de 5% ee dans le toluène et de 79% ee dans le mélange toluène et acide trifluoroacétique (10 équivalents de TFA par rapport au PNEA).
Par la suite, avec cette nouvelle pièce à conviction, le laboratoire des surfaces s’est intéressé quant à la participation du composé AF au cours de cette réaction d’Orito, particulièrement ses coordinations avec des substrats prochiraux sur le Pt(111).
Il est intéressant de comparer la structure du AF avec ceux du NEA, PNEA, ou de la cinchonidine. Quoique les quatre molécules possèdent un groupement amine donneur d’hydrogène situé près d’un centre chiral, seulement le NEA, PNEA et la cinchonidine contient un anneau aromatique. Il est largement accepté que le prolongement des groupements aromatiques de ces modificateurs a le rôle-clé d’ancre sur la surface de métal.45 De cette façon, une couverture optimale de la surface des sites chiraux isolés peut être maintenue au cours de la réaction. Ceci, à son tour, permet aux modificateurs de former des complexes 1 : 1 avec des substrats prochiraux généralement plus mobiles. Puisque le fragment ne possède pas des groupements qui offrent un solide ancrage, il est a priori inattendu de le voir faire compétition sur des sites sur la surface en présence de PNEA. Cependant, les données STM du AF co-adsorbé avec le KPL suggèrent un mécanisme selon lequel le AF pourrait être co-adsorbé avec le PNEA sous les conditions de réactions, créant un environnement chiral additionnel sur la surface.
Étant donné que le AF peut se former dans les conditions d’hydrogénation utilisant le platine modifié par le PNEA, le laboratoire des surfaces a étudié la co-adsorption du AF et du KPL sur le Pt(111). Puisqu’il est difficile de faire une distinction claire entre les images des deux adsorbats, nous avons associé la coordination KPL/AF avec la formation de structures qui ne sont pas observées lorsque le AF est étudié seul sur la surface (Schéma 22).
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Schéma 22 : Image STM de l’assemblage formé par la coadsorption du AF et du KPL sur le Pt(111) à 300K.
Le KPL étudié seul ne forme pas des structures multimoléculaires sur le Pt(111) aux températures étudiées et le AF étudié seul forme des structures dimères et des trimères. Les exemples des structures supramoléculaires ne se forment seulement que lorsque les deux composés AF et KPL sont présents sur la surface (Figure 16).
Figure 16 : Images STM d’assemblages supramoléculaires par la co-adsorption du AF et du KPL sur le Pt(111) à 300 K.
Les plus petites structures contiennent quatre molécules (Figure 16 D), mais il y a la formation de plus gros ensembles (Figure 16 A-C). Le motif (Figure 16 D) se forme aussi dans l’expérience avec le PNEA/KPL (Figure 17).
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Figure 17 : Images STM d’assemblages supramoléculaires par la co-adsorption du PNEA, AF et du KPL sur le Pt(111) à 300 K. Les assemblages A-E sont attribués à des structures impliquant le AF formé lors de l’hydrogénolyse du PNEA sur la surface de Pt(111).
Les assemblages (Figure 17 A-E) sont associés aux interactions du KPL avec le AF résultant de la chimisorption dissociative du PNEA. Le dernier complexe (Figure 17 F) est la représentation du PNEA intact avec un KPL.
Il y a des ensembles similaires qui ont été observés aux interactions du KPL avec le AF issu du PNEA. Cependant, pour une faible couverture du PNEA sur la surface, il n’y avait que de petites structures qui ont été trouvées incluant quelques complexes un pour un KPL/AF et KPL2/AF (Figure 17 A-C). Ces complexes ne sont pas observés dans l’expérience AF(pur)/KPL (Figure 16). Lorsque la couverture par le PNEA est augmentée, des complexes tétramères (Figure 17 D) et plus gros encore (Figure 17 E) sont observés. Ces derniers ressemblent étroitement à ceux formés par le AF pur et le KPL (Figure 16).
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Les ensembles plus gros formés par le AF et le KPL se réarrangent et la présentation change dans la forme et dans le nombre total de molécules, mais ils existent dans une de ces formes sur une longue période de temps à des zones localisées sur la surface. Voici un exemple représentatif de ce comportement (Figure 18).
Figure 18 : Images STM de l’évolution sur le temps (0, 80, 160, 240 et 520s) des assemblages KPL et AF sur le Pt(111) à 300 K.
Ainsi, on peut observer par STM l’évolution sur le temps entre 0, 80, 160, 240 et 520 secondes des assemblages KPL et AF. L’appareillage a saisi les images dans une zone définie (6.8 par 5.1 nm2) sur la surface de Pt(111). Il semble que le mode d’interaction principale du AF avec le KPL n’ait pas par une coordination 1 : 1, mais plutôt par la formation de structures multimoléculaires du type (AF)n/(KPL)m. Ce phénomène peut s’expliquer par la haute mobilité sur la surface des deux composés et par la présence de fonctions donneuses et receveuses de liens hydrogènes du AF, permettant la formation d’une variété de réseaux relativement stables.
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Par contre, lorsque le 2, 2, 2-trifluoroacétophénone (TFAP) et le AF sont co-adsorbé sur le Pt(111), le laboratoire des surfaces observe la formation de seulement des complexes du type 1 : 1. Cette expérience opérée par le laboratoire des surfaces voulait vérifier l’hypothèse que le AF est un auxiliaire chiral. Ce laboratoire a travaillé plusieurs fois avec le substrat prochiral TFAP. Ce laboratoire a développé une grande expertise sur ce composé, particulièrement sur la reconnaissance et de la détermination de la prochiralité de ce substrat.46 Assumant que la coordination implique toujours des liens NH···O, ces images peuvent être utilisées pour sonder la stéréodirection du TFAP par le AF (Figure 19).
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Figure 19 : (A) Image STM d’un balayage élargi de AF avec TFAP sur le Pt(111) à 300 K. (B-C) Images STM de complexes isolés de AF avec le TFAP sur le Pt(111) à 300 K.
En effet, un examen rigoureux par le laboratoire de surface de 390 complexes d’AF avec le TFAP a révélé que la version brillante du AF formait 87% des complexes observés. Par la suite, le ratio prochiral (ratio pro-R/pro-S) pour le TFAP dans ces complexes est de 3.6. Pour les complexes impliquant la version sombre du AF, le ratio prochiral est de 1.6.
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Une molécule qui s’adsorbe plus fortement, comme le TFAP par exemple, risque de faire compétition et de dominer sur les sites présents sur la surface. Ce qui amène un résultat que le nombre de sites chiraux sur la surface serait infime.
Dans le cas du KPL, les structures multimoléculaires du type (AF)n/(KPL)m qui possèdent une énergie d’adsorption notable risquent de permettre le renouvellement continuel de sites chiraux sur la surface par les interactions étroites entre le AF et le KPL.
Dans le cas présent, le AF et le KPL forment une superstructure temporaire locale plutôt que des domaines étendus. Nous spéculons que les structures multimoléculaires permettent aux AF, formés in situ à partir du PNEA, de se coadsorber avec le PNEA sur le