B. Synthèse des substrats

Afin de synthétiser les tryptamines correctement fonctionnalisées, nous avons réalisé une séquence réactionnelle de trois étapes (Schéma 72). Les tryptamines commerciales ont été protégées, propargylées et bromées régiosélectivement en position 2. L’ordre dans lequel réaliser ces trois étapes a été réfléchi attentivement, et il a été décidé d’effectuer :

73

1) Protection de l’amine primaire de la tryptamine. D’une part cette étape permet d’obtenir des substrats beaucoup moins polaires que la tryptamine de départ, ce qui facilite grandement le travail de purification. D’autre part, l’introduction initale d’un groupe sulfonylé permettra de réaliser la propargylation de l’azote terminal sans craindre de dialkylations. Nous avons opté pour l’évaluation de deux groupements protecteurs différents : le nosyle (4-NO2C6H4)SO2NR2 facilement déprotégeable et le tosyle (4-CH3C6H4)SO2NR2.

2) Halogénation régiosélective de la position 2 du noyau indolique. Il est nécessaire d’effectuer cette étape à ce stade de la synthèse, car une fois le propargyle introduit, il sera sensible à l’halogénation et pourrait fournir l’alcène dibromé correspondant.[112] Nous avons choisi de faire varier l’halogène en utilisant soit le chlore, soit le brome.

3) Propargylation de l’azote terminal de la tryptamine.

Schéma 72

II.B.1) Sulfonylation des tryptamines commerciales

Nous avons commencé la synthèse des substrats par la protection par un groupe sulfonylé de différentes tryptamines et de l’ester éthylique du L-tryptophane. La réaction a été réalisée à 0 °C dans le dichlorométhane en présence de triéthylamine et du chlorure de sulfonyle désiré (Tableau 9).

74 Entrée R1 R2 R3 Rdt en 75 (%) 1 H H Ns quant. (75a) 2 H H Ts 90 (75b) 3 5-Me H Ns 82 (75c) 4 5-OMe H Ns quant. (75d) 5 6-OMe H Ns 87 (75e) 6 H CO2Et Ns 94 (75f) Tableau 9

L’étape de protection de l’amine primaire des tryptamines par un groupe nosyle a conduit à des rendements quantitatifs dans le cas de la tryptamine et de la 5-methoxytryptamine (entrées 1 et 4). La tryptamine a également été protégée par un tosyle avec un rendement de 90 % (entrée 2). Finalement, la nosylation a été réalisée sur les 5-Me-, 6-OMe-tryptamine, et sur le tryptophane (entrées 3, 5, et 6).

II.B.2) Halogénation régiosélective des tryptamines

a) Monobromation des tryptamines :

Nous avons ensuite engagé les tryptamines protégées dans des réactions de bromation électrophile (Tableau 10). De nombreux modes opératoires ont été décrits, mais beaucoup souffrent toutefois de faibles régiosélectivités.[113] Nous avons par conséquent opté pour une méthode décrite dans la littérature par Stewart en 2010,[114] impliquant l’utilisation de tribromure de pyridinium. Ce réactif, décrit par Djerassi en 1948,[115] est une source de dibrome et son utilisation conduit généralement aux composés indoliques halogénés avec de bonnes régiosélectivités.[112b, 116] De plus, ce produit étant un solide, sa manipulation est plus facile que celle du dibrome, liquide et volatil.

Les résultats de l’étape de bromation régiosélective sont présentés dans le Tableau 10. La bromation des tryptamines nosylée et tosylée a conduit à l’obtention des produits attendus avec de bons rendements de 95 % et 90 % (entrée 1 et 2). La bromation de la 5-méthyltryptamine fournit le produit avec 86 % de rendement (entrée 3). Les rendements assez faibles de bromation des tryptamines fonctionnalisées par des groupements méthoxy (entrées 4 et 5), s’expliquent par la mauvaise régiosélectivité de la réaction. En effet la présence du groupe méthoxy sur le cycle

75

benzénique favorise la bromation en position 4 pour la 5-méthoxytryptamine et en position 5 pour la 6-méthoxytryptamine. Diminuer la température à - 10 °C a permis de réduire la formation du produit secondaire dans les deux cas. Finalement, la bromation du tryptophane a conduit au produit désiré avec un rendement de 72 % (entrée 6).

Entrée R1 R2 R3 T (°C) Rdt en 76 (%) 1 H H Ns 0 95 (76a) 2 H H Ts 0 90 (76b) 3 5-Me H Ns 0 86 (76c) 4 5-OMe H Ns - 10 38 (76d) 5 6-OMe H Ns - 10 45 (76e) 6 H CO2Et Ns 0 72 (76f) Tableau 10

b) Dibromation de la tryptamine et du tryptophane :

Dans un second temps, nous avons saisi l’opportunité qui nous était donnée par l’étape de bromation pour augmenter la diversité structurale de nos substrats et obtenir des produits dibromés (Schéma 73). Pour cela la méthode décrite par Smith en 1986[117] a été retenue. Il s’agit d’une dibromation régiosélective d’indole qui implique l’utilisation de deux équivalents de N-bromosuccinimide (NBS) en présence de silice dans le dichlorométhane. Le rôle de la silice dans cette réaction n’a pas été clairement défini, les auteurs avançant qu’elle jouerait le rôle d’acide activant le NBS. Cette méthodologie avait été décrite sur des dérivés de scatole (3-methylindole) pour donner les produits dibromés en position 2 et 6 correspondants. Nous l’avons appliqué à la synthèse de la dibromotryptamine 76g et du dibromotryptophane 76h.

76

Schéma 73

La dibromation régiosélective nous a permis de synthétiser une tryptamine dibromée avec un rendement de 47 % et un tryptophane dibromé avec un bon rendement de 70 %. Pour identifier le site de bromation, des expériences de NOESY en RMN 1H 2D ont été réalisées (Figure 39). Des corrélations dans l’espace ont ainsi pu être observées entre les protons de la chaine éthyle de la tryptamine et le proton en position 4 du noyau indolique. Celui-ci n’ayant pas de couplage observable en COSY, nous en avons déduit que la bromation avait eu lieu en position 5, au contraire de ce qui avait été décrit pour la bromation du scatole par Smith en 1986.

Figure 39

Le dibromotryptophane a également été étudié par des expériences de NOESY, et la même régiosélectivité a été observée.

c) Monochloration de la tryptamine:

Dans la continuité de ce travail et à des fins de comparaison, nous avons également réalisé la synthèse d’un analogue chloré de la bromotryptamine. Pour cela, nous avons dû suivre un chemin réactionnel différent que dans le cas des dérivés bromés, car l’étape de chloration de la N-nosyl-tryptamine ne donnait pas de bons rendements. Nous avons alors appliqué le mode opératoire décrit par Horne en 2004.[110] Il s’agit de faire réagir le chlorhydrate de la tryptamine dans l’acide acétique avec le N-chlorosuccinimide (NCS). Nous avons alors obtenu la 2-chlorotryptamine avec un

77

rendement de 32%. Celle-ci a ensuite été propargylée dans du THF anhydre sous atmosphère inerte, ce qui a permis d’obtenir le produit protégé avec 78 % de rendement.

Schéma 74

II.B.3) Propargylation chimiosélective des 2-halotryptamines

Une fois une série de neuf 2-halotryptamines synthétisée, nous avons effectué la propargylation de leurs fonctions amine terminale. Cette étape a été réalisée dans des conditions classiques d’alkylation de N-sulfonylamines en utilisant un solvant aprotique polaire, une base et du bromure de propargyle. Les synthèses de N-propargyl-tryptamines décrites par d’Echavarren présageaient de bons résultats lors de cette étape.[103-104] Cependant, nous avons fait face à un problème de régiosélectivité. En effet, nous avons observé l’alkylation de l’azote indolique dans des proportions variables. Il apparait que la présence du brome en position 2 de l’indole augmente l’acidité du NH indolique, causant une compétition pour l’alkylation. Après optimisation, l’utilisation de K2CO3 dans le DMF à 0 °C a permis de minimiser la formation du produit dipropargylé. Dans la majorité des cas, il a été nécessaire de purifier les composés obtenus par HPLC préparative, entraînant une diminution des rendements. Entrée X R1 R2 R3 Ratio (77/78) Rdt en 77 (%) 1 Br H H Ns 91/9 73 (77a) 2 Cl H H Ns 82/18 53 (77a’) 3 Br H H Ts 55/45 14 (77b) 4 Br 5-Me H Ns 87/13 16 (77c)

78 5 Br 5-OMe H Ns 90/10 57 (77d) 6 Br 6-OMe H Ns 70/30 40 (77e) 7 Br H CO2Et Ns 88/12 73 (77f) 8 Br 5-Br H Ns 67/33 32 (77g) 9 Br 5-Br CO2Et Ns 82/18 31 (77h) Tableau 11

La propargylation de la N-nosyl-2-bromotryptamine 76a a été réalisée avec un bon rendement de 73 % alors que la N-nosyl-2-chlorotryptamine 76a’ a fourni le produit 77a’ avec 53 % de rendement en raison entre autres d’une mauvaise régiosélectivité (entrée 1 et 2). La propargylation de la N-tosyl-2-bromotryptamine 76b a fourni le produit 77b avec seulement 14 % de rendement (entrée 3). Ce résultat pourrait s’expliquer par l’effet éléctroattracteur du tosyle, plus faible que celui du nosyle. L’amine tosylée étant moins acide, la compétition entre les deux sites lors de l’alkylation serait plus forte. La propargylation des tryptamines 76c-e et 76g différemment substituées a permis d’obtenir les produits désirés avec des rendements de 16 à 57 % (entrée 4-6 et 8). Le dérivé de tryptophane non substitué 76f a été propargylé avec un rendement de 73 %, le 2,5-dibromotryptophane a quant à lui fourni le produit 77h avec 31 % de rendement (entrées 7 et 9).

Nous avons ainsi pu synthétiser sept substrats de type tryptamine et deux dérivés de L-tryptophane énantiopurs.