B. Étude de l’étape d’hydroarylation énantiosélective

II.B.1) Synthèse du (4-ethylhexa-4,5-dien-1-yl)-pyrrole et premiers tests catalytiques

La méthode retenue pour la synthèse de l’allénopyrrole 131 a été l’addition SN2’ du cuprate du N-(3-bromopropyl)pyrrole sur le pent-2-ynol mésylé.[147] Après une étude des différents paramètres de la réaction (conditions pour la synthèse du Grignard, choix du sel de cuivre et de la température, nombre d’équivalents des différents réactifs), des conditions optimisées ont été mises au point. 131 a alors pu être synthétisé à l’échelle du gramme avec un rendement quantitatif en utilisant 1.2 équivalent du réactif de Grignard pour 1 équivalent du mésylate de pentynol, en présence de 10 mol% de CuCN et de 20 mol% de LiBr (Schéma 123). Cette réaction est extrêmement sensible aux variations des conditions réactionnelles et les réactifs et solvants doivent être fraichement distillés ou purifiés. De plus, l’allénopyrrole obtenu est volatil, il faut donc prendre des précautions, notamment lors de sa purification et utiliser des solvants à bas point d’ébullition tels que le pentane et le diéthyléther.

Schéma 123

Le substrat obtenu 131 a ensuite été engagé dans la réaction d’hydroarylation aurocatalysée dans les conditions utilisées par Nelson.[136] En présence de 5 % de PPh3AuOTf, l’allène a alors conduit au produit bicyclique 132 avec un excellent rendement de 97 %.

136

Après avoir démontré la faisabilité de l’hydroarylation intramoléculaire par cyclisation 6-exo-dig de l’allénopyrrole via une catalyse par un complexe d’or achiral, nous avons tenté de développer une version énantiosélective de cette réaction.

II.B.2) Hydroarylation énantiosélective de l’allénopyrrole 131

a) Choix du complexe chiral d’Au(I)

Pour l’hydroarylation énantiosélective de l’allénopyrrole 131, nous avons tout d’abord opté pour l’étude de différents complexes chiraux d’Au(I) en présence d’hexafluoroantimonate d’argent (Tableau 22).

Il faut noter que l’excès énantiomérique de la tétrahydroindolizine 132 n’a pas pu être déterminé directement, ce produit étant très apolaire, nous n’avons pas trouvé de conditions de séparation des énantiomères en HPLC sur phase stationnaire chirale. Il a fallu, pour chaque test transformer 132 en tétrahydroindolizine carboxylée 133 (voir partie II.C.1), séparable sur phase stationnaire chirale. Cette méthode de dérivatisation est occasionnellement utilisée dans la littérature quand les conditions de séparation ne peuvent pas être déterminées.[16b, 148]

Entrée [Au] Rdt (%)a ee (%)b 1c I 39 (+) 5 2 II 60 (+) 10 3 III 83 (+) 2 4 IV 68 (+) 11 5 V 61 (+) 2 6 VI 64 (-) 41 7 VII 44 (+) 11 8 VIII 53 (+) 73

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a Rendement déterminé par RMN 1H en utilisant (CH3)2SO2 comme étalon interne. b Excès énantiomérique déterminé par HPLC sur phase stationnaire chirale, sur la tétrahydroindolizine carboxylée 133. c 5 %mol de AgSbF6 utilisé.

Tableau 22

Le complexe d’Au(I) du phosphoramidite dérivé du spinol (I) a conduit au produit désiré avec un rendement de 39 % et 5 % d’excès énantiomérique (entrée 1). Le complexe d’or du ligand HelPhosV (SP,P)-62a (II) a conduit à la tétrahydroindolizine avec un excès énantiomérique de 10 % et un

rendement de 60 % (entrée 2). L’évaluation de diphosphines à chiralité axiale a ensuite été envisagée. Les complexes de BINAP (III) et (IV) ont fourni le produit avec des rendements de 68 et 83 % respectivement et des excès énantiomériques faibles de 2 et 11 % (entrées 3 et 4). Deux dérivés de SEGPHOS (V) et (VI) ont fourni le produit avec des rendements moyens et des excès énantiomériques de 2 et 41 % (entrées 5 et 6). Finalement, deux complexes d’Au(I) dérivés de la BIPHEP ont été engagés dans la réaction. Le produit bicyclique a été obtenu avec un rendement de 44 % et 11 % d’excès énantiomérique pour le complexe (iPrMeO-BIPHEP)(AuCl)2 (VII) (entrée 7) alors que le complexe ((R)-DTBM-MeO-BIPHEP)(AuCl)2 a fourni le résultat le plus encourageant avec 53 % de rendement et 73 % d’excès énantiomérique (entrée 8). Ce dernier complexe d’or a donc été choisi pour la suite de l’optimisation.

b) Choix du sel d’argent

Après avoir déterminé que le catalyseur ((R)-DTBM-MeO-BIPHEP)(AuCl)2 était le meilleur pour la réaction en terme d’énantiosélectivité, l’optimisation des conditions réactionnelles a porté sur l’évaluation de différents sels d’argent.

138 Entrée X Rdt (%)a ee (%)b 1 PF6 66 76 2 BF4 62 78 3 NTf2 84 62 4 OTf 72 78

a Rendement déterminé par RMN 1H en utilisant (CH3)2SO2 comme étalon interne. b Excès énantiomérique déterminé par HPLC sur phase stationnaire chirale, sur la tétrahydroindolizine carboxylée 133.

Tableau 23

L’utilisation de différents sels d’argent a modifié de manière importante les rendements et les excès énantiomériques de la tétrahydroindolizine. L’utilisation d’AgPF6 a conduit au produit avec 66 % de rendement et 76 % ee (entrée 1), alors qu’avec AgBF4, le produit a été obtenu avec un rendement de 62 % avec 78 % d’excès énantiomérique (entrée 2). Lorsque AgNTf2 a été utilisé, le rendement a été de 84 % mais l’excès énantiomérique a été diminué à 62 % (entrée 3). Finalement, l’utilisation de AgOTf a permis d’obtenir le produit bicyclique avec 72 % de rendement et 78 % d’excès énantiomérique (entrée 5). L’excès énantiomérique est le même que celui donné par l’utilisation de AgBF4, mais le rendement étant meilleur, c’est AgOTf que nous avons retenu pour la suite de l’étude.

c) Choix du solvant

Ayant défini un système catalytique efficace, l’influence du solvant puis celle de la température de la réaction ont été étudiées (Tableau 24).

139 Entrée Solvant Rdt (%)a ee (%)b 1 PhMe 72 78 2 DCM 64 36 3 PhCF3 97 65 4 Xylène 73 81 5 Mésitylène 81 84 6c Mésitylène 63 81

a Rendement déterminé par RMN 1H en utilisant (CH3)2SO2 comme étalon interne. b Excès énantiomérique déterminé par HPLC sur phase stationnaire chirale, sur la tétrahydroindolizine carboxylée 133.

c Réaction effectuée à 10 °C.

Tableau 24

La réaction d’hydroarylation de l’allénopyrrole 131 est sensible aux variations de solvants. En effet, l’utilisation de dichlorométhane a fait baisser l’excès énantiomérique du produit de 78 % à 36 % par rapport au toluène (entrées 1 et 2). L’utilisation de solvants aromatiques a donc été privilégiée. L’utilisation de PhCF3, malgré un très bon rendement a conduit au produit avec un excès énantiomérique de seulement 65 % (entrée 3). Le xylène a permis une amélioration de l’excès énantiomérique en atteignant 81 % (entrée 4). Encouragés par ce résultat, le mésitylène a été utilisé, ce qui a permis d’obtenir le produit avec un rendement satisfaisant de 81 % et un bon excès énantiomérique de 84 % (entrée 5). Un essai à plus basse température n’a permis d’améliorer ni le rendement, ni l’excès énantiomérique de la tétrahydroindolizine (entrée 6). Les meilleures conditions réactionnelles sont donc l’utilisation de mésitylène comme solvant à une température de réaction de 20 °C.

Dans ces conditions, nous avons effectué une montée en échelle de la réaction afin de disposer d’une quantité suffisante de 132 pour la synthèse totale du (-)-Rhazinilame. Ainsi, après une multiplication d’échelle par un facteur vingt, le produit a été isolé à l’échelle de la millimole avec un très bon rendement de 89 % et un excès énantiomérique de 83 % quasiment identique à celui de la réaction test correspondante.

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