H. Réactivité des spiroindolénines

Dans l’objectif de valoriser les composés spiraniques 90 en synthèse, nous avons réalisé une brève étude de leur réactivité. Tout d’abord, nous avons cherché à exploiter la réactivité du propargyle restant après la cyclisation des N,N-dipropargyl-tryptamines. Pour cela, nous avons engagé la spiroindolénine 90a dans une cycloaddition [3+2] de Huysgen[132] avec l’azoture de benzyle, ce qui nous a permis d’obtenir le triazole 92 correspondant avec 72 % de rendement (Schéma 99).

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Toujours en tirant avantage de la présence du propargyle résiduel, nous avons engagé 90a dans un couplage de Sonogashira avec du iodobenzène en présence de iodure de cuivre et de Pd(II). Nous avons obtenu le produit de couplage 93 avec 43 % de rendement (Schéma 100).

Schéma 100

Nous avons ensuite réalisé un couplage de Suzuki-Miyaura palladocatalysé en tirant parti de la présence d’un bromure aromatique dans le dérivé 90i. Nous avons engagé ce composé dans la réaction avec l’acide phényl-boronique en présence de Pd(0). Nous avons alors obtenu le produit 94 de couplage avec un rendement de 63 % (Schéma 101).

Schéma 101

Finalement nous avons pu réaliser la réduction de la spiroindolénine 90a avec du borohydrure de sodium dans le méthanol à -20 °C. En effet, le produit se dégrade si la réduction est effectuée à température ambiante. Nous avons obtenu la spiroindoline 95 correspondante avec un rendement de 45%.

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Après avoir démontré que les spiroindolénines 90 pouvaient servir de plateforme pour de multiples transformations, nous avons voulu élargir le potentiel synthétique de la spirocyclisation en évaluant la faisabilité d’une version asymétrique.

III.I Spirocyclisation énantiosélective

La spirocyclisation asymétrique métallocatalysée de N-propargyltryptamines n’a jamais été reportée à ce jour dans la littérature. Cependant, des complexes chiraux de métaux tels que l’iridium,[97, 100]

ruthénium,[99] ou l’argent[107] ont déjà permis l’accès à des spiroindolénines énantioenrichies par activation d’électrophiles greffés sur des noyaux indoliques. Forts de notre expérience au laboratoire en catalyse énantiosélective par des complexes d’or chiraux, nous avons voulu utiliser ces catalyseurs pour développer une version asymétrique de la spirocyclisation de N-propargyltryptamines.

Nous avons engagé la N,N-dipropargyltryptamine 89a dans la réaction de spirocyclisation dans différentes conditions (Tableau 21).

Entrée LAuCl X T Ratio 90a/91a Rdt en 90a (%) ee (%)a

1 I BF4 50 75/25 29 40 2 I SbF6 50 90/10 8 38 3 I OTf 50 80/20 19 44 4 I PF6 50 75/25 41 50 5 I NaBArF 50 90/10 62 10 6 I NTf2 50 75/25 33 56 7 I NTf2 70 80/20 81 58 8 II NTf2 70 80/20 16 22 9 III NTf2 70 99/1 33 62 10b III NTf2 70 99/1 28 60 11 IV NTf2 70 83/17 35 30 12 V NTf2 70 80/20 21 12 13 VI NTf2 70 80/20 20 46 14 VII NTf2 70 85/15 23 50 15 VIII NTf2 70 80/20 27 54 16 IX NTf2 70 90/10 63 60 17 X NTf2 70 99/1 59 68

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a les excès énantiomériques ont été déterminés par HPLC sur phase stationnaire chirale en utilisant la colonne Chiracel IE, 95-5 Heptane-EtOH + 0.1 % Et3N. b réaction effectuée en présence d’un équivalent d’acide acétique.

Tableau 21

Nous avons dans un premier temps évalué l’activité catalytique du complexe d’or du ligand HelPhos-P (SP,P)-endo-29a (I)[25c] dans le toluène à 50 °C, en faisant varier les sels d’argent utilisés (entrées 1 à 6). Les sels d’argent ont une forte influence dans cette réaction, aussi bien sur le ratio 90a/91a, que sur le rendement ou l’excès énantiomérique. Dans un premier temps nous avons cherché le meilleur excès énantiomérique. Nous avons alors sélectionné le bistriflimidate d’argent comme étant le meilleur sel d’argent pour cette réaction, puisqu’il a conduit à la spiroindolénine avec 56 % d’excès énantiomérique et un rendement de 33 % (entrée 6).

Dans cette réaction, la conversion était incomplète, nous avons ensuite augmenté la température à 70 °C et nous avons été heureux d’obtenir un rendement de 81 % grâce à un meilleur taux de conversion. Le ratio 90a/91a a par ailleurs augmenté de 75/25 à 80/20 et l’excès énantiomérique a également été amélioré à 58 % (entrée 7).

Nous avons comparé ensuite le catalyseur I avec d’autres complexes chiraux classiquement utilisés en catalyse à l’or, en conservant les conditions optimisées (5 mol% de catalyseur, 10 mol% de AgNTf2, dans le toluène à 70 °C).

L’utilisation du complexe d’Au(I) du phosphoramidite dérivé de TADDOL (II)[24c, 133] a conduit à la spiroindolénine avec des résultats moins bons que ceux obtenus avec le complexe de HelPhosP (entrée 8).

La DTBM-MeO-BIPHEP-(AuCl)2 (III)[23] a permis d’obtenir 90a avec une régiosélectivité totale, un rendement faible de 33% et un bon excès énantiomérique de 62 % (entrée 9). Contrairement à ce qui

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avait été observé dans la réaction catalysée par le catalyseur d’Echavarren (Tableau 19), l’addition d’acide acétique n’a pas permis d’améliorer les résultats (entrée 10).

Nous avons ensuite étudié l’activité catalytique des complexes d’Au(I) du ligand HelPhos-V. Tous les diastéréoisomères de ces complexes d’Au(I) ont été testé dans la réaction (voir Chapitre 1). Le catalyseur (RP,M)-endo-61a (IV) a fourni la spiroindolénine avec un rendement de 35 % et 30 % ee,

alors que son diastéréoisomère (SP,M-exo-61b (V) l’a fourni avec 21 % de rendement et un excès

énantiomérique de 12 % (entrées 11 et 12). Ce résultat illustre l’importance de l’encapsulation de l’atome d’or dans l’environnement chiral de l’hélice pour atteindre de meilleurs excès énantiomériques.

Ensuite, les ligands dont l’hélice est de chiralité P ont été utilisés pour promouvoir la réaction de spirocyclisation. Le catalyseur (RP,P)-exo-62b (VI) a conduit au produit avec 20 % de rendement et 46

% ee, alors que le catalyseur (SP,P)-endo-62a (VII) a permis d’obtenir le produit avec un rendement

de 23 % et un excès énantiomérique de 50 % (entrées 13 et 14). On observe que l’hélice de chiralité P donne la meilleure induction asymétrique.

Finalement, étant donné que nous avons pu introduire un groupement phényle sur la position 2 du thiophène terminal du ligand HelPhos-V, nous avons évalué dans la réaction ce nouveau catalyseur (SP,P)-endo-63a (VIII). Nous avons alors obtenu la spiroindolénine avec 27 % de rendement et 54 %

ee (entrée 15). Ce résultat prouve que la modification du schéma de substitution du thiophène terminal, et donc de l’environnement chiral du métal, peut améliorer légèrement l’excès énantiomérique des produits formés.

Nous avons ensuite engagé dans cette réaction les complexes d’or du ligand HelPhos-S[25b, 25d]

développés au laboratoire. Dans cette série également, le noyau thiophène terminal peut-être substitué pour moduler les propriétés catalytiques des complexes d’Au(I) correspondants. En utilisant le catalyseur (SP,P)-endo-34 (IX), nous avons obtenu la spiroindolénine avec un rendement

de 63 % et 60 % ee. De manière très intéressante, lorsque le ligand fonctionnalisé avec un phényle (SP,P)-endo-35a (X) a été utilisé, le produit a été obtenu avec un rendement comparable de 59 %, le

rapport 90a/91a a augmentée de 90/10 à 99/1, et un excès énantiomérique augmenté de 8 points, passant à 68 % ee. Ce résultat est le meilleur obtenu jusqu’ici.

De manière générale, le développement d’une version asymétrique de cette réaction de spirocyclisation est un véritable défi que les catalyseurs utilisés jusqu’ici n’ont pas totalement relevé. L’utilisation des catalyseurs hélicéniques a cependant conduit à des résultats encourageants, particulièrement le complexe (SP,P)-endo-35a du ligand HelPhos-S (X).

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