H. Limitations du champ d’application de la réaction de spirocyclisation

Certaines limitations du champ d’application de la réaction ont été observées :

- Tout d’abord, il est apparu que l’atome d’azote de l’indole ne pouvait être alkylé, sous peine de voir disparaître totalement la réactivité du substrat en présence d’or. En effet, lorsqu’un substrat

N-méthylé a été synthétisé puis engagé dans la réaction catalysée par un complexe d’Au(I), nous

avons récupéré la totalité du produit de départ (Schéma 80). Ce résultat laisse supposer que le proton de l’indole est impliqué dans l’étape de protodéauration par un transfert d’hydrogène. Réaliser la réaction en présence d’eau ou d’acide pourrait permettre de restaurer l’activité catalytique.

Schéma 80

- D’autre part, lorsque nous avons essayé de mettre en œuvre la réaction avec une 2-bromo-tryptamine portant non plus un alcyne vrai, mais un alcyne substitué par un phényle, nous avons également observé une absence totale de réactivité (Schéma 81). Cela pourrait s’expliquer par l’existence intermédiaire d’un acétylure d’or dans le cas des alcynes vrais, qui est impossible à former dans le cas où l’alcyne est substitué. L’acétylure d’or réagirait après activation par un second complexe d’or.[125]

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Schéma 81

II.I. Extension de la méthodologie aux N-homoallényl-2-bromo-tryptamines

Dans le but d’étendre la spirocyclisation désaromatisante à d’autres composés, nous avons décidé d’incorporer une fonction homoallényle à la place du groupement propargyle. En effet, les allènes sont des fonctions pouvant être activées par des complexes d’Au(I) et ont la particularité de pouvoir réagir ensuite vis-à-vis d’un nucléophile par leurs deux positions terminales. Nous avons supposé que les N-homoallényl-2-bromo-tryptamines 84 pourraient réagir par le même type d’activation et pourraient conduire à des spirooxindoles 85 encore plus élaborés, avec la formation d’un centre stéréogène supplémentaire ou la formation d’un spiro[azocine-4,3'-oxindole] 86 (Schéma 82).

Schéma 82

II.I.1) Synthèse des N-homoallényl-2-bromo-tryptamines :

L’approche synthétique des N-homoallényl-2-bromo-tryptamines que nous avons choisie implique une réaction de Mitsunobu entre l’azote terminal de la tryptamine et des alcools homoalléniques préalablement synthétisés au laboratoire. Nous avons engagé la réaction entre les 2-bromo-tryptamines 76 et les alcools homoalléniques dans des conditions de Mitsunobu classiques, en utilisant le diisopropyl-azodicarboxylate (DIAD) et la triphénylphosphine dans le THF à 0 °C (Tableau 15). La réaction de Mitsunobu souffre du même problème de chimiosélectivité que la réaction de propargylation décrite précédemment et conduit dans la majorité des cas à un mélange de produits mono et dialkylés.

93 Entrée R1 R2 Rdt en 84 (%) 1 H CH3 33 (84a) 2 H (CH2)5 18 (84b) 3 CO2Me CH3 35 (84c) Tableau 15

En effectuant la réaction avec la 2-bromotryptamine protégée par le nosyle 76a et le 4-méthylpenta-2,3-diénol, nous avons pu obtenir le produit 84a avec un rendement de 33 % (entrée 1). Le produit 84b, synthétisé à partir du 3-cyclohexylidèneprop-2-énol, a été obtenu avec un rendement de 18 % (entrée 2). Finalement, le 2-bromotryptophane 76f a été engagé dans la réaction de Mitsunobu pour former l’homoallényle correspondant avec un rendement de 35 % (entrée 3).

II.I.2) Cyclisation auro catalysée :

Les N-homoallényl-tryptamines synthétisées ont ensuite été engagées dans la réaction de spirocyclisation dans les conditions préalablement optimisées pour les dérivés propargylés en utilisant 5 mol% de catalyseur de Gagosz, dans le toluène à 50 °C, suivi de l’ajout de TFA (Tableau 16).

Entrée R1 R2 Rdt en 85(%) rd

1 H CH3 68 (85a) 50/50

2 H (CH2)5 39 (85b) 78/22

3 CO2Me CH3 53 (85c) 50/50

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La réaction de spirocyclisation de 84a a fourni le spiro[pipéridine-3,3’-oxindole] 85a correspondant avec un rendement de 68 % et sous la forme de deux diastéréoisomères (85aa et 85ab) dans un rapport de 1 :1 (entrée 1). Lorsque la réaction a été réalisée sur le substrat 84b possédant un motif cyclohexylidène, le spirocycle 85b correspondant a été formé avec 39 % de rendement et un rapport diastéréomérique de 78/22 (entrée 2). Le dérivé du tryptophane 84c a quant à lui fourni le produit attendu avec 53 % de rendement, sous forme de deux diastéréoisomères, sur les quatre pouvant être obtenus (rd : 50/50) (entrée 3). Dans chaque cas, les diastéréoisomères formés ont pu être séparés par HPLC et leurs configurations relatives déterminées par des expériences de NOESY. La configuration de 85aa a pu être déduite par la corrélation entre le proton H4 indolique et le proton Ha en position allylique. 85ab étant diastéréoisomère de 85aa, il devrait avoir la structure proposée, ce que les corrélations NOESY ont confirmé. En effet, le proton H4 indolique corrèle avec le proton Hd

de la pipéridine. Ce dernier corrèle à son tour avec le proton Hc, et Hb, porté par le même carbone, corrèle finalement avec Ha au pied du vinyle (Figure 45).

Les configurations relatives des diastéréoisomères 85ba et 85bb ont été déduites par le même raisonnement (Figure 46).

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Figure 46 : diastéréoisomères de 85b

La configuration relative de 85ca a pu été déduite d’une part par la corrélation entre le proton H4

indolique et le proton Ha en position allylique. D’autre part, le proton H4 corrèle également avec le proton Hc de la pipéridine, ce dernier ayant une constante de couplage de 6.6 Hz avec He au pied de l’ester, nous pouvons en déduire que Hc et He sont en configuration cis. La configuration proposée de 85cb a été déterminée par plusieurs corrélations NOESY. Tout d’abord, une corrélation NOESY existe entre le proton H4 indolique et Hg. Le proton Hf

, porté par le même carbone que Hg, corrèle à son tour avec Ha au pied du vinyle. D’autre part, Ha corrèle à son tour avec Hc. Ce dernier ayant une constante de couplage de 7.3 Hz avec He au pied de l’ester, ces deux protons sont en configuration cis (Figure 47).

L’obtention de clichés de diffraction de rayons X de certains diastéréoisomères a ensuite permis de confirmer ces attributions.

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Figure 47 : diastéréoisomères de 85c

Cette étude spectroscopique nous permet de dire que la réaction de spirocyclisation contrôle parfaitement la configuration du carbone substitué par le vinyle, tandis que la stéréochimie du carbone quaternaire spiranique n’est pas contrôlée. Deux isomères sont alors formés, sur quatre possibles.