C HAPITRE III S YNTHESE REGIOSELECTIVE DES THIENOFURANES
I. Synthèse des précurseurs
La chimie du thiophène fait partie intégrante des activités du laboratoire.122,123,124,125 Ce
bioisostère du benzène constitue un précurseur de choix dans la synthèse et la conception de molécules biologiquement actives. Les voies d’accès sont nombreuses et permettent la préparation d’une grande diversité de thiophènes fonctionnalisés. De plus, ces molécules sont d’un grand intérêt puisqu’elles peuvent facilement donner accès à divers hétérocycles condensés.
Dans le paragraphe suivant, nous présenterons succinctement la méthodologie de synthèse suivie pour la préparation des 3-hydroxythiophènes trisubstitués.
1. Accès aux 3-hydroxythiophènes trisubstitués
Les travaux de Geoffroy Sommen explorent largement les modes de synthèse de thiophènes
hautement fonctionnalisés.123 Une des méthodologies développées repose sur la réactivité des
cétènes dithioacétals. Ces molécules peuvent réagir aisément avec un thioglycolate d’alkyle ou avec du sulfure de sodium combiné à un halogénure activé pour former ensuite par cyclocondensation le thiophène recherché (schéma 6).
Schéma 6 Synthèse de thiophènes fonctionnalisés à partir de cétènes dithioacétals2
Nous avons choisi de travailler avec le sulfure de sodium, car en le combinant à un halogénure activé de notre choix, il est possible d’avoir accès à une large gamme de thiophènes fonctionnalisés.
122
Kirsch, G. Thèse d'état. Université de Metz UPVM, 1985
123 Sommen, G. Synthèse de thiophènes, sélénophènes, pyrroles et de leurs systèmes condensés à partir de cétènes-S,S et N,S-acétals. Thèse de Doctorat. UPVM, 2007.
124 Thomae, D. Synthèse d’amino-thiophènes, sélénophènes, thiazoles, application à la synthèse d’analogues hétérocycliques de la Tacrine., Thèse de Doctorat. UPVM. 2008
125 Migianu, E. Synthèses d'analogues thiophéniques des paullones, agents antitumoraux potentiels. Thèse de Doctorat. UPVM 2002.
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a. Synthèse des cétènes dithioacétals
Dans un premier temps, nous avons préparé deux cétènes dithioacétals comportant au moins
un groupement ester selon la méthode développée au laboratoire.2 Pour cela nous avons
travaillé à partir du malonate de diéthyle ou du 2-cyanoacétate d’éthyle qui ont été mis en présence de sulfure de carbone en milieu basique. L’addition d’iodure de méthyle permet de « piéger » le thiolate formé (schéma 7). Les produits sont isolés avec de bons rendements et peuvent être engagés dans l’étape suivante sans purification intermédiaire.
Schéma 7
b. Synthèse des 5-méthylsulfanyl-3-hydroxythiophènes
Ces cétènes dithioacétals sont ensuite mis en présence de sulfure de sodium et de bromoacétate d’éthyle, de chloroacétonitrile ou de chloroacétone, afin de synthétiser cinq
3-hydroxythiophènes diversement substitués en position 2 et 4 (groupements R1 et R2, schéma
8).
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Le mécanisme fait intervenir une réaction de type Michæl : le sulfure de sodium s’additionne en 1,4 sur le cétène. Le thiolate ainsi généré est ensuite alkylé avec les halogénures activés
selon la synthèse de Gompper.126 Cette étape est suivie d’une élimination d’un groupement
méthylsulfanyle porté par ce même cétène, puis d’une cyclisation de type Dieckmann sur le groupement ester afin de conduire aux 3-hydroxythiophènes recherchés (schéma 9).
Schéma 9 Mécanisme proposé pour la synthèse des 3-hydroxythiophènes
Quatre hydroxythiophènes ont pu être obtenus selon ce protocole (tableau 12).
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Tableau 12
Cétène de départ Halogénure
activé Composé N° composé Rendement
117 119 21% 120 50% 121 _ 118 122 75% 123 76%
Cette méthode appliquée à la préparation du
3-hydroxy-5-(méthylthio)thiophène-2,4-dicarbonitrile 121 ne conduisait qu’à un mélange complexe inséparable.
Pour préparer ce composé, nous avons suivi la méthode décrite par Augustin et al. qui
proposent une synthèse des 3-hydroxythiophènes à partir du 2-cyanoacétate d’éthyle et du
disulfure de carbone (schéma 10).127
Schéma 10
Ce protocole permet de former le thiophène sans isoler le cétène dithioacétal. Le 2-cyanoacétate d’éthyle s’additionne en milieu basique sur le sulfure de carbone pour former un
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cétène intermédiaire. Celui-ci réagit ensuite directement avec le chloroacétonitrile selon un mécanisme similaire au précédent (schéma 11).
Schéma 11 Mécanisme proposé pour la synthèse du thiophène 121
Il faut noter que l’utilisation du cétène dissymétrique 118, portant un groupement cyano, peut
générer également des 3-aminothiophènes.2 La condensation intramoléculaire du produit de
Gompper se réalise cette fois sur le groupement cyano au lieu du groupement ester (schéma 12).
Schéma 12
Ceci explique les rendements moyens obtenus pour les composés 119 et 120. La séparation
des hydroxythiophènes des aminothiophènes est néanmoins facile et se réalise par traitement acido-basique. Les 5-méthylsulfanyl-3-aminothiophènes fonctionnalisés peuvent également
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être isolés et être utilisés comme précurseurs dans la synthèse de dérivés bicycliques du
thiophène.2 Toutefois nous ne traiterons pas cette perspective dans ce manuscrit.
2. O-Alkylation des 3-hydroxythiophènes
a. Bibliographie
L’alkylation des 3-hydroxythiophènes est connue pour potentiellement donner un mélange de
produits C-alkylés et O-alkylés. Cette observation a été expliquée par l’existence du
3-hydroxythiophène sous deux formes tautomériques (schéma 13).128,129
Schéma 13 Tautomérie des 3-hydroxythiophènes128,129
De manière générale, c’est la forme énol, la plus stable, qui prédomine en solution ; en particulier lorsque le thiophène est substitué par un groupement stabilisant en position 2 ou 4,
tel qu’une cétone ou un ester (schéma 14).130,131
Schéma 14 Stabilisation de la forme énolique
Néanmoins, suivant la présence de certains substituants, il est possible d’isoler le tautomère
thiophène-3(2H)-one. Par exemple, Hunter et al. ont montré que la présence d’un groupement
électrodonneur en position 5 du thiophène, tel que le méthylsulfanyle, stabilisait la forme
cétone de l’hydroxythiophène (schéma 15).131
128 Capon, B.; Kwok, F.-C., Tetrahedron Letters 1986, 27 (28), 3275-3278. 129
Gronowitz, S.; Hörnfeldt, A.-B., Thiophenes. Academic Press: 2004.
130 Corral, C.; Lissavetzky, J.; Manzanares, I., Journal of Heterocyclic Chemistry 1990, 27 (2), 315-319. 131 Hunter, G. A.; McNab, H., New Journal of Chemistry 2010, 34 (11), 2558-2563.
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Schéma 15 Stabilisation de la forme cétone des 3-hydroxythiophène.131
L’existence de ces deux formes tautomères génère par conséquent deux sites potentiels d’alkylation. En outre, des chercheurs ont mis en évidence que les conditions réactionnelles étaient également déterminantes pour la sélectivité de l’alkylation, notamment la nature du
solvant. Par exemple, Krayushkin et al. ont démontré que le benzène ou l’éthanol favorisaient
la C-alkylation, alors que des solvants polaires et aprotiques comme le DMF ou l’acétonitrile
permettaient l’O-alkylation avec une bonne sélectivité (schéma 16).132
Schéma 16 C-alkylation vs O-alkylation132
Afin de limiter la formation du produit C-alkylé, il est donc nécessaire de choisir des
conditions limitant la forme cétone du 3-hydroxythiophène. Les diverses études sur le sujet
s’accordent à montrer que le produit d’O-alkylation est généralement favorisé en utilisant du
carbonate de potassium comme base et le DMF comme solvant.133 Nous utiliserons par
conséquent ces conditions pour l’alkylation de nos hydroxythiophènes.
132 Krayushkin, M. M.; Shirinian, V. Z.; Nikalin, D. M.; Shimkin, A. A., Russian Chemical Bulletin 2004, 53 (3), 631-634.
133 a) Shirinian, V. Z.; Shimkin, A. A.; Tipikin, S. N.; Krayushkin, M. M., Synthesis 2009, (22), 3803-3806 ; b) Hergue, N.; Frere, P., Organic & Biomolecular Chemistry 2007, 5 (21), 3442-3449 ; c) Kumar, A.; Welsh, D.
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b. Résultats
A partir des 3-hydroxythiophènes trisubstitués synthétisés précédemment, deux séries de
dérivés 3-O-alkylés ont été préparées avec le carbonate de potassium dans le DMF et un excès
d’halogénure activé. Nous avons choisi de travailler avec le bromoacétate d’éthyle et le chloroacétonitrile. L’utilité des groupements nitrile ou ester ainsi greffés sera discutée en fin de chapitre (schéma 17).
Schéma 17
Ces dérivés O-alkylés sont obtenus purs après précipitation en milieu aqueux avec
globalement de bons rendements s’échelonnant de 38% à 97%. Aucun produit de C-alkylation
n’a été isolé (tableau 13).
Tableau 13
Halogénure activé
Thiophène de
départ Dérivé O-alkylé N° Composé Rendement
124 96%
125 97%
M.; Morvant, M. C.; Piroux, F.; Abboud, K. A.; Reynolds, J. R., Chemistry of Materials 1998, 10 (3), 896-902 ; d) Savitha, G.; Hergué, N.; Guilmet, E.; Allain, M.; Frère, P., Tetrahedron Letters 2011, 52 (12), 1288-1291 ; e) Barker, J. M.; Huddleston, P. R.; Wood, M. L.; Burkitt, S. A., Journal of Chemical Research 2001, 2001 (10), 401-402.
- 86 - 126 89% 127 74% 128 80% 129 91% 130 91% 131 62% 132 38% 133 45%
D’après ces résultats, nous noterons que la réactivité de l’agent alkylant contribue également de manière significative au rendement. Les produits alkylés avec le bromoacétate d’éthyle sont obtenus globalement avec de meilleurs rendements que ceux obtenus avec le chloroacétonitrile.