Applications et dérivations possibles de ces hétérocycles polyfonctionnalisés : synthèse de triazines tricycliques

1. Bibliographie

Les travaux d’Eric Perspicace ont permis de révéler l’intérêt thérapeutique des triazines[1,2,3]. Effectivement, les premières sélénolotriazines et des thiénotriazines étudiées

ont montré un potentiel biologique sur le VEGFR-2.¹⁸ La synthèse de leur analogue

furo[1,2,3]triazine pourrait de ce fait générer une nouvelle classe de composés intéressants. Dans la littérature, on trouve plusieurs références présentant la synthèse de thiénotriazines, de pyrrolotriazines, de thiazolotriazines ou même de sélénolotriazines. Cependant, on ne trouve aucune référence détaillant la synthèse ou même l’étude des furo[1,2,3]triazines. Afin d’accéder à nos cibles, nous avons donc décidé de transposer la méthode mise au point par

Perspicace et al.¹⁸ sur nos 3-aminothiénofurane-2-carbonitriles.

2. Synthèse de la 4-chlorothiéno[2',3':4,5]furo[3,2-d][1,2,3]triazine

Pour mettre au point la voie de synthèse des dérivés triaziniques, nous avons choisi de

travailler à partir du composé 137, tout d’abord parce que son rendement élevé permettait un

rendement global bien plus intéressant que dans le cas de son isomère, et ensuite parce que nous avions constaté au cours des calculs 3D-QSAR que l’isomère T32bF présentait globalement un meilleur potentiel biologique que T34bF.

Les systèmes triaziniques[1,2,3] sont généralement obtenus via nitrosation de l’amine du

substrat de départ par un nitrite.¹¹⁵ Le 3-amino-2-cyanofurane 137 est ainsi traité par du nitrite

de sodium en milieu acide concentré. Le produit 144 est obtenu aisément après trituration du

brut dans l’éther diéthylique (schéma 31).

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3. Synthèse des dérivés urées

a. Stratégie multi-étapes

La fonctionnalisation de la chlorotriazine 144 est ensuite réalisée par substitution nucléophile

aromatique par le tert-butyl(4-hydroxyphényl)carbamate 145 préalablement préparé selon les

conditions décrites par Yamane et al.¹⁵³ à partir du 4-aminophénol. Le phénolate

correspondant est formé par action de NaOH aqueux, puis est directement mis en contact avec

la chlorotriazine 144 (schéma 32).

Schéma 32

Le produit de substitution 146 est isolé par chromatographie sur colonne avec un rendement

modéré, puis est traité par de l’acide trifluoroacétique. L’amine 147 ainsi obtenue est

également isolée par chromatographie avec un rendement de 35%. Enfin la dernière étape

153 Yamane, T.; Hanaoka, K.; Muramatsu, Y.; Tamura, K.; Adachi, Y.; Miyashita, Y.; Hirata, Y.; Nagano, T.,

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permettant l’accès à nos cibles correspond à la formation de l’urée par réaction de 147 avec

les phénylisocyanates porteurs des modulations envisagées et présentées au chapitre II. Le

protocole suivi est celui décrit par Garofalo et al.⁶⁶

Par cette méthode, la triazine fonctionnalisée 98 a été préparée en 3 étapes à partir de la

chlorotriazine 144 avec un rendement global de 13%.

b. Stratégie convergente : application à la synthèse des composés 104 et

105

Afin d’optimiser ces résultats, nous avons testé une voie de synthèse convergente. Nous

présentons ici l’application à la préparation des composés 104 et 105.

Préparation des 1-(4-hydroxyphényl)-3-phénylurées i.

Les 1-(4-hydroxyphényl)-3-phénylurées 148 et 149 ont été préparées selon le protocole décrit

par Gieling et al.,¹⁵⁴ à partir du 4-aminophénol et des phénylisocyanates appropriés (schéma

33).

Schéma 33

Substitution nucléophile aromatique : application à la préparation des ii.

composés 104 et 105.

De même que pour les substitutions nucléophiles avec le carbamate, les urées 148 et 149 sont

au préalable converties en phénolates par réaction avec NaOH_(aq.). Ces intermédiaires sont

ensuite repris à température ambiante dans du DMF anhydre, puis additionnés à la

chlorotriazine 144 selon la même procédure présentée plus haut (schéma 34).

154 Gieling, R. G.; Babur, M.; Mamnani, L.; Burrows, N.; Telfer, B. A.; Carta, F.; Winum, J.-Y.; Scozzafava, A.; Supuran, C. T.; Williams, K. J., Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55 (11), 5591-5600.

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Schéma 34

Les molécules finales 104 et 105 sont ainsi obtenues dans de bons rendements. Contrairement

au carbamate 146, les groupements urées des composés 104 et 105 ont tendance à diminuer la

solubilité de la molécule. En triturant dans un alcool et en filtrant à chaud, il est possible d’éliminer les impuretés et de récupérer les produits avec un meilleur rendement que dans le cas de la synthèse multi-étape.

c. Conclusion

Ainsi, parmi les deux stratégies testées, la voie convergente s’est révélée particulièrement efficace : en une seule étape les produits finaux sont obtenus avec de meilleurs rendements globaux que dans le cas de la stratégie séquentielle qui faisait intervenir 3 étapes et des purifications par chromatographie sur colonne.

Cette voie de synthèse étant basée sur la fonctionnalité ortho-amino-cyano des thiénofuranes,

il est possible d’envisager l’application à l’isomère 135 et ainsi d’accéder à la série de

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IV. Conclusion

Au cours de ce projet de recherche, nous avons développé une méthode de synthèse chimiosélective d’une série de thiénofuranes. En menant une étude combinant chimie analytique et chimie computationelle, il a été possible d’évaluer l’influence de l’isomérie de ces composés sur leurs propriétés magnétiques, donnant ainsi des indications fiables pour l’identification de certains des isomères synthétisés.

Ces molécules hautement fonctionnalisées constituent des précurseurs de choix dans la synthèse d’hétérocycles polycycliques. Parmi les dérivés potentiels étudiés, une série inédite de thiénofuro[1,2,3]triazines a été synthétisée, après avoir été étudiée par les outils de la 3D-QSAR (chapitre II). Les deux méthodes mises au point sont basées sur des réactions simples faisant intervenir les divers groupements fonctionnels déjà présents.

Finalement, parmi les dérivés tricycliques modélisés au chapitre II, les thiénofuropyrimidines présentaient également un réel intérêt synthétique et un potentiel biologique non négligeable,

puisque sur les onze composés présentant un pCI50 prédit supérieur à 8, cinq sont des

pyrimidines. Toutefois, les divers essais de synthèse de furopyrimidines réalisés à partir du

thiénofurane 137 et basés sur les protocoles décrits dans la littérature¹⁵⁵ ont seulement permis

d’accéder à l’intermédiaire 3-formamido-2-carbamyle-thiéno[3,2-b]furane 150 (schéma 35).

Schéma 35

Par manque de temps, la fermeture du cycle pyrimidinone et les fonctionnalisations envisagées n’ont pu être explorées. La chimie de cet hétérocycle sera néanmoins étudiée plus en détail dans le chapitre suivant. Les nouvelles voies d’accès qui y seront développées pourront apporter alors des pistes de réflexion pour la synthèse des dérivés pyrimidines.

155 Pyo, J. I.; Hwang, E. J.; Cheong, C. S.; Lee, S.-H.; Lee, S. W.; Kim, I. T.; Lee, S. H., Synthetic Metals 2005,