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Présents dans de nombreuses molécules naturelles, les hétérocycles font partie des cibles privilégiées de la recherche appliquée: que ce soit en chimie médicinale ou dans la recherche de nouveaux matériaux organiques.
Dans ce contexte, notre laboratoire s’est intéressé à la mise au point de diverses méthodes de
synthèse et de fonctionnalisation d’hétérocycles simples.1 Il s’est plus particulièrement
distingué dans l’élaboration de voies d’accès originales et efficaces à des dérivés bicycliques
du thiophène tels que des thiénothiophènes,2 des thiénopyrroles,3 des thiénopyridines,4 des
thiénopyrimidines,5,6,7 des thiénothiazoles,8 etc (figure 1).
Figure 1 Quelques exemples de dérivés bicycliques synthétisés au laboratoire
1
a) Sommen, G.; Comel, A.; Kirsch, G., Synlett 2003, (06), 0855-0857 ; b) Sommen, G.; Comel, A.; Kirsch, G.,
Synthesis 2004, (3), 451-455 ; c) Begouin, A.; Hesse, S.; Queiroz, M.-J. R. P.; Kirsch, G., Synthesis 2006, (16), 2794-2798 ; d) Thomae, D.; Rodriguez Dominguez, J. C.; Kirsch, G.; Seck, P., Tetrahedron 2008, 64 (14), 3232-3235 ; e) Thomae, D.; Perspicace, E.; Xu, Z. J.; Henryon, D.; Schneider, S.; Hesse, S.; Kirsch, G.; Seck, P.,
Tetrahedron 2009, 65 (15), 2982-2988 ; f) Thomae, D.; Perspicace, E.; Henryon, D.; Xu, Z. J.; Schneider, S.; Hesse, S.; Kirsch, G.; Seck, P., Tetrahedron 2009, 65 (50), 10453-10458 ; g) Revelant, G.; Hesse, S.; Kirsch, G.,
Synthesis 2010, (19), 3319-3324 ; h) Revelant, G.; Dunand, S.; Hesse, S.; Kirsch, G., Synthesis 2011, (18), 2935-2940.
2 Sommen, G.; Comel, A.; Kirsch, G., Synthesis2003, (05), 0735-0741.
3 a) Sommen, G.; Comel, A.; Kirsch, G., Tetrahedron 2003, 59 (9), 1557-1564 ; b) Sommen, G.; Comel, A.; Kirsch, G., Synlett 2001,(11), 1731-1734 ; c) Sommen, G.; Comel, A.; Kirsch, G., Tetrahedron Letters 2002, 43
(2), 257-259.
4 a) Thomae, D.; Kirsch, G.; Seck, P.; Kaminski, T., Synthesis 2007, (14), 2153-2156 ; b) Aadil, M.; Kirsch, G.,
Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements 1993, 82 (1-4), 91-97. 5 Hesse, S.; Perspicace, E.; Kirsch, G., Tetrahedron Letters 2007, 48 (30), 5261-5264. 6
Perspicace, E.; Hesse, S.; Kirsch, G.; Yemloul, M.; Lecomte, C., Journal of Heterocyclic Chemistry 2009, 46
(3), 459-464.
7 Abdillahi, I.; Kirsch, G., Synthesis 2010, (8), 1428-1430.
8 a) Revelant, G.; Hesse, S.; Kirsch, G., Tetrahedron 2011, 67 (48), 9352-9357 ; b) Lefranc, F.; Xu, Z.; Burth, P.; Mathieu, V.; Revelant, G.; Velho de Castro Faria, M.; Noyon, C.; Garcia, D. G.; Dufour, D.; Bruyère, C.; Gonçalves-de-Albuquerque, C. F.; Van Antwerpen, P.; Rogister, B.; Hesse, S.; Kirsch, G.; Kiss, R., European Journal of Medicinal Chemistry 2013, 63 (0), 213-223.
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Considéré comme bioisostère du benzène,9 le thiophène constitue un précurseur de choix dans
le développement et la synthèse de nouvelles molécules potentiellement bioactives. Aussi,
l’efficacité prouvée du remplacement isostérique dans le domaine de la chimie médicinale10 a
motivé notre laboratoire à synthétiser divers analogues de composés potentiellement actifs. Par exemple, Evelyne Migianu a travaillé sur la synthèse d’analogues thiophéniques des
paullones décrites pour leurs propriétés anti-cancéreuses.11 Plus récemment, David Thomae et
Pierre Seck se sont intéressés aux analogues de la tacrine utilisée dans le traitement de la
maladie d’Alzheimer.12
Figure 2 Dérivés du thiophène potentiellement actifs synthétisés au laboratoire
Il y a quelques années, dans le cadre de la thèse d’Enrico Perspicace, notre laboratoire s’est
intéressé à une nouvelle classe de composés, les thiéno[3,2-d]pyrimidinones. Ces analogues
des quinazolinones ont été décrits en 2004 par Munchhof et al.13 pour leur potentiel inhibiteur
du VEGFR-2 (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor), un des acteurs clés de l’angiogenèse. L’angiogenèse pathologique est un des évènements majeurs dans le développement tumoral et métastatique. Une des stratégies thérapeutiques développées contre le cancer repose donc sur l’inhibition de cette néo-vascularisation des tumeurs, en particulier
9 Bory, L., Therapie. 1958, 13(3), 517-526.
10 Patani, G. A.; LaVoie, E. J., Chemical Reviews, 1996, 96 (8), 3147-3176.
11 Brault, L.; Migianu, E.; Néguesque, A.; Battaglia, E.; Bagrel, D.; Kirsch, G., European Journal of Medicinal Chemistry 2005, 40 (8), 757-763.
12 a) Thomae, D.; Kirsch, G.; Seck, P., Synthesis 2007, (07), 1027-1032 ; b) Thomae, D.; Kirsch, G.; Seck, P.,
Synthesis 2008, (10), 1600-1606 ; c) Seck, P.; Thomae, D.; Perspicace, E.; Hesse, S.; Kirsch, G., Arkivoc 2012, 431-441.
13
Munchhof, M. J.; Beebe, J. S.; Casavant, J. M.; Cooper, B. A.; Doty, J. L.; Higdon, R. C.; Hillerman, S. M.; Soderstrom, C. I.; Knauth, E. A.; Marx, M. A.; Rossi, A. M. K.; Sobolov, S. B.; Sun, J. M., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2004, 14 (1), 21-24.
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sur l’inhibition de l’interaction ligand/substrat du facteur de croissance endothélial vasculaire,
le VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) et de son récepteur le VEGFR-2. 14,15,16,17
Soucieux d’établir une relation solide entre la structure des composés synthétisés et leur activité biologique, notre laboratoire a donc initié une collaboration étroite avec des équipes de biologistes (S. Sartini et C. La Motta, de l’Université de Pise pour les tests enzymatiques sur VEGFR-2, V. Jouan-Hureaux et B. Faivre de l’Université de Lorraine pour les tests sur cellules HUVEC) et une équipe spécialisée dans la modélisation 3D-QSAR (R. Ragno de l’Université de la Sapienza, Rome). En suivant une démarche multi-disciplinaire « modélisation - synthèse - évaluation biologique », notre laboratoire a ainsi pu concevoir une
série de thiéno[3,2-d]pyrimidinones présentant une activité biologique prometteuse.18
Figure 3
Les résultats expérimentaux obtenus ont alors été utilisés pour enrichir le modèle 3D-QSAR, modèle qui peut ensuite donner de précieuses indications quant aux orientations à suivre pour l’optimisation des inhibiteurs potentiels.
Suite à ces travaux, et à partir du composé le plus actif, I, nous avons bâti une nouvelle étude
consacrée à l’influence de plusieurs modulations du noyau thiénopyrimidinone. Nous avons également étendu notre recherche à une autre classe d’hétérocycles: les thiénofuranes. Comme nous le montrerons plus tard, ces bioisostères des benzofuranes ont été décrits pour leur potentiel thérapeutique. Condensés avec une triazine ou une pyrimidine et combinés à des
14
Zhang, J.; Yang, P. L.; Gray, N. S., Nature Reviews Cancer 2009, 9 (1), 28-39. 15
Zhang, J.; Shan, Y.; Pan, X.; He, L., Mini-Reviews in Medicinal Chemistry 2011, 11 (11), 920-946. 16 Folkman, J., The New England Journal of Medicine 1971, 285 (21), 1182-1186.
17 Folkman, J., Annals of Surgery 1972, 175 (3), 409-416. 18
Perspicace, E.; Jouan-Hureaux, V.; Ragno, R.; Ballante, F.; Sartini, S.; La Motta, C.; Da Settimo, F.; Chen, B. B.; Kirsch, G.; Schneider, S.; Faivre, B.; Hesse, S., European Journal of Medicinal Chemistry 2013, 63, 765-781.
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motifs typiques d’inhibiteurs commerciaux, ils pourront alors constituer une nouvelle classe d’inhibiteurs potentiels du VEGFR-2.
Dans ce manuscrit, nous présenterons les résultats apportés par le modèle 3D-QSAR quant au rôle des modulations des noyaux hétérocycliques sur l’activité biologique. En jouant sur les fonctionnalisations et l’isomérie du noyau central, il a été possible d’établir des tendances permettant de cibler la structure de nouveaux composés à potentiel prometteur. Différentes stratégies de synthèse ont ensuite été élaborées afin d’accéder à ces molécules cibles.
Figure 4 Nouvelles structures cibles et modulations envisagées
Jusqu’à présent, la synthèse des thiénofuranes a été principalement décrite pour des composés peu fonctionnalisés. Nous présenterons dans ce manuscrit des conditions réactionnelles permettant une condensation intramoléculaire de type Thorpe-Ziegler chimiosélective, donnant accès à une série d’aminothiénofuranes hautement fonctionnalisés.
Ensuite, nous discuterons de la synthèse des thiéno[2,3-d]pyrimidinones. Nous verrons qu’elle
peut être abordée de diverses façons. La première méthode étudiée suit une stratégie
convergente: la 2-chlorométhylthiéno[2,3-d]pyrimidinone constituera le noyau de départ
autour duquel s’articuleront les modulations envisagées : fonctionnalisation du cycle thiophène et substitution nucléophile sur le chlorométhyle côté pyrimidinone. Et dans un
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deuxième temps, nous présenterons la méthode alternative qui a été étudiée. Comme nous le verrons, il est possible d’accéder à nos cibles selon une voie séquentielle à partir du 2-aminothiophène-3-carboxamide. L’intégration des fonctionnalisations envisagées sera étudiée à chaque étape de la synthèse.