Synthèse de l’interaction médicamenteuse entre le zolpidem et la codéine associée au

Les données pharmacologiques n’excluent pas la possibilité d’une potentialisation entre le zolpidem et la codéine associés à du paracétamol, puisque ces deux molécules agissent sur différentes sous-unités formant différents sous-types de récepteurs GABAergique (ε et ω1 ou α1).

Elles pourraient avoir des effets résiduels et/ou aigus chez les sujets sains après une prise unique bien que ces résultats soient à relativiser pour le zolpidem. Les effets dépendent de la vie plasmatique (T1/2) de la molécule et pour la codéine les effets sont dépendants de la dose administrée.

Des données épidémiologiques montrent que l’utilisation de plusieurs psychotropes dans un cadre thérapeutique légal ou dans une utilisation contre-indiquée et/ou illégale augmente significativement le risque d’accidents en conduite automobile [373, 378]. Ce risque augmente d’autant plus avec l’avancée en âge, la sénéscence et les physiopathologies sous- jaccentes [14].

Bien que les études épidémiologiques indiquent une augmentation des risques d’accidents avec les associations médicamenteuses, aucune étude expérimentale n’a été réalisée afin d’évaluer directement les conséquences d’une interaction médicamenteuse sur le comportement de conduite automobile. En effet, les seules études d’association ont évalué les effets combinés de l’alcool avec un médicament.

Par exemple, les effets additifs de l’alcool et du zolpidem ont été testés par Etard et al., en 1995 [343], et ceux de l’alcool avec la codéine par Linnoila et Hakkinen, en 1974 [271]. Seuls Otmani et al., en 2008 [320], ont recherché les effets du zolpidem et de la mélatonine. Seule l’étude de Linnoila et Hakkinen en 1974 a montré que la codéine potentialisait les effets de l’alcool ; celle d’Etard, Denise et al en 1995 a montré une synergie additive entre l’alcool et le zolpidem.

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HYPOTHÈSES

Les expériences présentées dans ce travail visent à répondre aux questions suivantes :

• Quels sont les effets aigus d’une prise matinale de différentes doses thérapeutiques de l’association codéine - paracétamol pour la conduite automobile ?

- Existe-t-il une relation dose-effet ?

- Peut-on apprécier le niveau de dangerosité de ces doses sur le plan comportemental et subjectif chez des sujets jeunes et sains (20-25 ans) ?

• Les sujets matures sont-ils plus sensible que les sujets jeunes aux effets de la codéine comme il a été montré avec le zolpidem ?

• Quelle est la conséquence de l’association médicamenteuse de zolpidem pris la veille au soir et l’association codéine-paracétamol pris le matin chez des sujets matures ?

- Peut-on apprécier le niveau de dangerosité de cette « interaction médicamenteuse » sur le plan comportemental et subjectif chez des sujets matures sains (55-65 ans) ?

• Les dégradations de la performance de conduite pourrait-elle être liées à des diminutions de l’éveil mesurées par électroencéphalogramme ?

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Pour répondre à ces questions, deux expérimentations ont été menées sur notre simulateur de conduite, pour cerner les effets de ces psychotropes pris isolément ou combinés sur la performance de conduite et les niveaux d’éveil. L’éveil a été évalué par trois types de mesures : des mesures subjectives (questionnaires), des mesures physiologiques (indices d’activité électroencéphalographique) et une mesure de performance (paramètres longitudinaux et latéraux de la conduite). La vigilance a été évaluée par une mesure de performance simple (temps de réaction), ainsi que des échelles visuelles analogiques (EVA).

Au cours d’un premier protocole, l’influence de la prise de différentes doses thérapeutiques de l’association codéine - paracétamol a été étudiée sur la performance de conduite dans un environnement monotone. La vigilance et l’éveil, évalués de façon subjective et objective (temps de réaction), ont été étudiés au cours de différentes épreuves menées entre 8 heures et 13 heures chez des sujets jeunes et sains. Nous faisons ici l’hypothèse que la prise de différentes doses thérapeutiques de l’association codéine – paracétamol interagit avec la performance de conduite et amplifie les dégradations de la tâche primaire de conduite. De plus, la prise de différentes doses thérapeutiques de l’association codéine – paracétamol dégrade la performance d’évaluation de la vigilance, ainsi que l’auto- estimation subjective de l’éveil.

Au cours du second protocole, l’influence de l’« interaction médicamenteuse » que nous avons choisie a été étudiée au cours d’une tâche de conduite monotone. La vigilance (temps de réaction) et l’éveil, qui a été évalué de façon subjective par des échelles visuelles analogiques et de façon objective par des enregistrements électroencéphalographiques, ont été étudiés au cours de différentes épreuves menées entre 8 heures et 13 heures chez des sujets matures sains. Nous faisons ici l’hypothèse que, chez des sujets matures sains, les effets résiduels d’une dose thérapeutique de zolpidem et les effets aigus d’une dose thérapeutique minimale de l’association codéine – paracétamol interagissent avec la performance de conduite et amplifie les dégradations de la tâche primaire de conduite. Nous faisons également l’hypothèse que les effets résiduels d’une dose thérapeutique de zolpidem et les effets aigus d’une dose thérapeutique minimale de l’association codéine – paracétamol dégradent la performance d’évaluation de la vigilance, ainsi que l’auto-estimation subjective

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et que les effets résiduels de cette association médicamenteuse interagissent avec l’épisode de conduite pour amplifier la dégradation des niveaux objectifs d’éveils.

Dans une dernière partie, nous présenterons les résultats d’analyses, d’une partie des données des expériences précédentes, afin d’évaluer les modifications de la performance de conduite, de l’auto-estimation de l’éveil et de la vigilance en fonction du vieillissement après la prise d’une dose thérapeutique minimale de l’association codéine – paracétamol. Nous émettons l’hypothèse qu’il peut exister des différences de performances et d’auto-estimation de l’éveil, et que les sujets jeunes et sains seraient plus sensibles que les sujets matures sains.

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MÉTHODOLOGIE

Méthodologies Générales et particulières.

Nous décrirons, dans ce chapitre, l’ensemble des outils et des méthodes d’investigation communs aux deux expériences et préciserons le matériel et les méthodes propres à chacune d’elles.

Chaque expérimentation a été approuvée par le comité d’éthique local, puis soumise au ministère de la santé en accord avec la loi française sur la recherche biomédicale sur sujets volontaires sains. Chaque sujet volontaire a, préalablement à l’expérience, signé un formulaire de consentement libre et éclairé et a bénéficié d'une indemnité forfaitaire.

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