Effet du Stilnox® sur le comportement

4.2.1 L’effet hypnotique.

Les hypnotiques s’adressent aux sujets qui se plaignent de mal dormir, c’est-à-dire soit qu’ils mettent trop longtemps pour s’endormir et/ou se réveillent plusieurs fois dans la nuit avec des difficultés à se rendormir, soit qui ont un sommeil trop bref et/ou bien un sommeil non récupérateur.

Le zolpidem est recommandé et limité aux troubles du sommeil dans les cas suivants : (1) insomnie occasionnelle (jet-lag) ou (2) insomnie transitoire (survenue d’un événement grave : décès, etc.).

4.2.2 Le sommeil et les effets des hypnotiques.

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Par convention, on utilise les dérivations dites « centrales » pour scorer l’EEG du sommeil et de l’éveil. S’appuyant sur le système de placement international, les dérivations C3 et C4 sont choisies de façon préférentielle pour l’analyse de l’EEG du sommeil et de l’éveil. (pour une revue sur la question voir [104])

Les hypnotiques donnés à des doses adéquates améliorent le maintien du sommeil et l’induisent plus rapidement. Les hypnotiques « efficaces » altèrent aussi le fonctionnement de la veille aussi longtemps qu’ils sont pharmacologiquement actifs. Ils diminuent la capacité du sujet à répondre à l’environnement externe. Idéalement, un agent hypnotique doit maintenir le sommeil seulement pendant la période où le patient souhaite rester endormi.

Les hypnotiques sont efficaces (tout au moins à court terme) pour améliorer « subjectivement » le sommeil. Ils sont également efficaces pour diminuer « objectivement » le délai d’endormissement, augmenter la durée du sommeil, diminuer le nombre et la durée des éveils intercurrents. Ils ont uniquement un effet anti-éveil. Par contre, ils ont des effets objectivement indésirables sur la répartition des différents stades de sommeil, ce qui fait que le « sommeil hypnotique n’est pas physiologique » (p. 172 [299]).

Le stade 2 est, généralement, le seul stade de sommeil augmenté par les hypnotiques39. Il

constitue la durée de sommeil supplémentaire obtenue par les hypnotiques. Les benzodiazépines sont connues pour augmenter le nombre de spindles du stade 2 (p. 58 Figure 18).

Les effets des benzodiazépines sur les différents stades de sommeil sont dépendants des doses administrées : plus la dose est importante plus les effets augmentent.

Si les effets hypnotiques persistent pendant la journée quand le patient souhaite être réveillé, l’effet thérapeutique devient un effet secondaire indésirable. Si la demi-vie de l’hypnotique est longue, et qu’en plus il ait des métabolites actifs, ses effets peuvent perdurer

39 _{Si tous les hypnotiques agissent sur le stade 2. Certains d’entre eux agissent, également, sur d’autres stades de}

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le lendemain matin. C’est ce qu’on appelle l’effet résiduel : « c’est l’association d’une

somnolence diurne et d’une diminution des performances » (traduit de [300], p. 88).

Cependant, il est réducteur de lier la demi-vie d’élimination à l’effet résiduel. Une longue demi-vie n’implique pas nécessairement une longue durée d’action, de même qu’une courte demi-vie n’implique pas systématiquement une courte durée d’action. L’effet résiduel peut, également, être dû à l’accumulation.

4.2.3 Effets du zolpidem sur le sommeil.

Les imidazopyridines (dont fait partie le zolpidem) sont, également, associées avec une augmentation des spectres Delta et une diminution des spectres lents Thêta [140, 301, 302].

Globalement, les effets du zolpidem sur le sommeil sont semblables à ceux observés avec d’autres ligands des récepteurs à benzodiazépine. Cependant, on peut observer quelques effets diffèrents : chez les sujets sains, il ne semble pas y avoir de modification du stade 2 sous zolpidem, mais une augmentation des stades 3 et 4, dans la « première partie de la nuit » [303- 307].

L’enregistrement polysomnographique de 10 sujets « sains » non obèse mais « gros ronfleurs », après une prise vespérale unique de 10mg de zolpidem, montrait que les sujets dormaient significativement plus de temps. L’efficacité du sommeil et le pourcentage de stade 2 étaient significativement plus importants [308].

Le profil spectral de l’EEG avec zolpidem se caractérise par une augmentation de la présence d’ondes Delta et Bêta, marquée dans la « première partie de la nuit », et une diminution des ondes Alpha [302]. Les modifications induites par zolpidem sur les spectres Alpha (diminution) et Delta (augmentation) ont une durée de trois à quatre heures. L’ampleur et la durée de ces changements, sur le profil électroencéphalographique du zolpidem, semblent indépendantes du mode et de la dose administrée [302].

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Les études sur le sommeil sous zolpidem, chez le sujet sain, jeune et/ou âgé, montrent une amélioration subjective de la qualité de la nuit ainsi qu’un délai subjectif d’endormissement plus court (évaluée avec des échelles visuelles analogiques) [303, 305, 306]. (pour une revue sur la question voir [309])

Chez le sujet sain, le zolpidem n’augmente pas la durée totale de sommeil, même à forte dose (20mg en une prise vespérale) [303, 304]. (pour une revue sur la question voir [310])

Chez le sujet jeune et sain, le nombre des éveils intra-sommeil est variable [306].

Par contre, chez le sujet âgé, ne se plaignant pas d’insomnie, le zolpidem diminue de façon significative le nombre et la durée des éveils intra-sommeil [303, 304]. (pour une revue sur la question voir [310])

4.2.5 Étude des fonctions perceptivo-motrices et cognitives après administration d’un hypnotique chez le sujet sain : effets résiduels.

Les revues de la littérature sur l’exploration des fonctions perceptivo-motrices et cognitives après administration d’un psychotrope indiquent que les paradigmes employés sont divers, parfois complexes, et que les psychotropes, doses et effets recherchés sont difficilement comparables. (pour une revue sur la question voir [311])

Chez les sujets jeunes et sains, les tâches de vigilance sont sensibles aux effets résiduels des anxiolytiques et hypnotiques. Cette sensibilité dépend de la dose administrée, et les effets résiduels se manifestent principalement par une augmentation du temps de réaction. Cependant, chez les sujets régulièrement consommateurs d’anxiolytiques et hypnotiques, aucun effet résiduel n’est remarqué sans doute à cause d’une tolérance aux produits. (pour une revue sur la question voir [312-314])

En ce qui concerne le zolpidem, il y a relativement peu d’étude sur ses effets résiduels sur les performances psychomotrices ; Bensimon et al. (1990) se sont intéressés aux effets résiduels de 20mg de zolpidem et 2mg flunitrazépam, deux hypnotiques couramment prescrits, chez 12 hommes jeunes et sains [315]. Des tests classiquement utilisés dans le

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champ de la psychopharmacologie pour évaluer les effets des psychotropes sur la performance psychomotrice ont été utilisés : l’épreuve des codes de la WAIS et une épreuve de temps de réaction. Les effets subjectifs ont été évalués par différentes échelles. Comparés au placebo, 2mg de flunitrazépam avait des effets résiduels sur les épreuves subjectives d’évaluation de l’éveil et les sujets estimaient avoir une plus grande propension à s’endormir au cours de la matinée. De plus, 2mg de flunitrazépam avait un impact sur les performances de mémoire et produisait une augmentation du temps de réaction. À l’inverse, 20mg de zolpidem n’avaient aucun effet résiduel sur les évaluations subjectives comme sur les performances psychomotrices. La concentration plasmatique testée le lendemain matin témoignait de traces de zolpidem, qualifié de marginale par les auteurs.

En 1992, Fairweather et al., se sont intéressés à des doses de 5mg ou 10mg de zolpidem la première nuit, puis, après sept jours de traitement, chez des sujets âgés sains (6 hommes et 18 femmes) entre 63 ans et 80 ans [316]. Le lendemain matin, les sujets devaient évaluer subjectivement la qualité de leur nuit et passaient différents tests de performances psychomotrices. Le zolpidem améliorait subjectivement la qualité de la nuit et n’avait aucun effet résiduel sur les performances psychomotrices. Après une prise répétée, aucun signe d’effet de tolérance, ou d’effet résiduel, sur les évaluations subjectives ni sur les performances perceptivo-motrices.

Cependant, avec un paradigme oculomoteur permettant de tester des effets spécifiques liés à la prise de psychotropes sur les fonctions visuo-attentionnelles. Bocca et Denise (2000) indiquaient qu’une prise vespérale unique de 10 mg de zolpidem, chez 17 sujets sains entre 25 ans et 67 ans (12 hommes et 5 femmes), n’avait pas d’effet délétère sur le désengagement visuo-spatial mais sur la programmation du mouvement oculaire [317].

Quelques études se sont intéressées aux effets aigus et aux effets résiduels des hypnotiques sur les performances psychomotrices. En 1995, Allain et al., ont comparé les effets de : 7,5mg de zopiclone, 10mg de zolpidem, 1mg de flunitrazépam sur 16 hommes caucasiens sains (âge moyen 23 ans) [318]. Les effets aigus de ces trois hypnotiques ont été testés sur l’attention, la vigilance et la mémoire et indiquent des effets délétères sur l’attention

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et la vigilance. Ces effets sont concomitants à la phase pharmacocinétique d’absorption des hypnotiques jusqu’à Cmax. Les effets sur la performance mnésique sont temporairement délétères et disparaissent complètement 4 heures après l’administration des hypnotiques (pour une étude confirmant se résultat voir [319]). Allain et al. (1995) montraient que les trois hypnotiques testés ne sont pas fondamentalement différents au niveau de leur relation pharmacocinétique et, concluaient qu’ils n’avaient aucun effet résiduel.

En 2008, Otmani et al., montraient, chez 16 sujets matures sains (d’âge moyen : 59,4 ans), que lors d’une prise de 10mg de zolpidem à 20h, les performances psychomotrices et les performances mnésiques des sujets étaient détériorées entre une et quatre heures après l’administration [320]. Cependant, Otmani et al. (2008) ne montraient pas d’effet résiduel (8 heures après l’administration, le lendemain matin) de 10mg de zolpidem.

4.3 Effet du Stilnox® sur l’éveil diurne : mesuré par des tests itératifs