Synthèse des thiourées monosubstituées

A partir d’isothiocyanates, la méthode communément utilisée pour la synthèse de thiourées consiste à mettre en solution l’isothiocyanate et une amine dans un solvant pendant plusieurs heures, sans nécessairement recourir à un chauffage.¹⁹³

La thiourée que nous souhaitions obtenir étant la thiourée monosubstituée, nous avons donc utilisé une solution d’ammoniaque comme amine, que nous avons mise en présence des isothiocyanates précédemment synthétisés dans le dichlorométhane pendant une vingtaine d’heures (Schéma 25). L’addition nucléophile de l’ammoniaque sur la fonction isothiocyanate permet d’obtenir les thiourées 66 – 73 avec des rendements bons à très bons, de 47 à 87% (Tableau 9).

Schéma 25

193

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69

Isothiocyanate Thiourée Composé Rendement (%)

66 86 67 64 68 77 69 87 70 47 71 62 72 81 73 61

Tableau 9 Synthèse des thiourées monosubstituées

Au cours de nos travaux, nous nous sommes également intéressés à une méthode décrite par Saeed et al.¹⁹⁴ permettant de synthétiser, à partir de dérivés d’aniline, les thiourées primaires correspondantes par simple reflux dans l’acide chlorhydrique concentré en présence de thiocyanate d’ammonium. Appliquée à nos 3-aminothiophènes ou 3-aminosélénophènes, celle-ci aurait pu nous permettre d’obtenir directement les thiourées souhaitées, sans utilisation de thiophosgène.

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70 Nous avons donc tenté d’effectuer la synthèse de 67 à partir de 45 en utilisant ce mode opératoire. Cependant, les analyses RMN ¹H et ¹³C réalisées sur le produit isolé se sont révélées différentes de celles obtenues avec le produit issu de l’isothiocyanate 57, même si une relative proximité entre les deux spectres a pu être observée. Cette similitude, combinée avec les résultats obtenus en HRMS montrant une masse moléculaire identique pour les deux produits, nous a conduit à considérer le produit de cette deuxième voie de synthèse comme étant l’isomère 74 du composé 67 attendu (Schéma 26)¹³⁹.

Schéma 26

En effet, sur la RMN ¹H, les différences de signaux sont observées uniquement sur les pics correspondants aux protons fixés sur les hétéroatomes, les autres signaux (méthoxy et aromatiques) restant très similaires. Le spectre du composé 67 présente un pic à 9,82 ppm correspondant au proton –NH, qui n’est pas observé sur le spectre du composé 74, pour lequel nous avons observé à la place deux signaux intégrant pour un proton à 8,23 et 10,48 ppm.

Composé 67 Composé 74

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71 Les spectres de RMN ¹³C montrent également un très grand nombre de pics identiques, excepté un pic à 180,5 ppm (correspondant au C=S) pour le composé 67, remplacé par un autre à 159,1 ppm (correspondant au C=N) pour le composé 74.

Composé 67 Composé 74

Figure 33 Spectres RMN ¹³C obtenus pour les deux isomères

Des analyses infrarouges ont également été réalisées et abondent dans le même sens car si le spectre IR du composé 67 présente les pics caractéristiques de la thiourée primaire (NH₂, NH, C=S), ils sont absents sur celui du produit de l’autre voie de synthèse et remplacés par un important pic à 1653 cm^-1 pouvant correspondre au C=N.

Cette méthodologie de synthèse, décrite pour la synthèse de thiourées primaires dérivées de l’aniline, n’a donc pas pu être appliquée à nos 3-aminothiophènes pour synthétiser les composés que nous avions envisagés.

4. Synthèse des 2-aminothiéno/sélénolo[3,2-d]thiazoles

Comme nous l’avons vu précédemment, il existe plusieurs méthodes permettant de réaliser la cyclisation des thiourées. Dans notre cas, nous avons utilisé une méthode dérivée de la cyclisation de Jacobsen et décrite par Bose et al.¹⁹⁵ pour la synthèse de benzothiazoles. Cette méthode fait intervenir la 2,3-dichloro-5,6-dicyanoquinone (DDQ) comme agent

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72 oxydant et permet d’obtenir les produits cyclisés à température ambiante, sans utiliser de catalyseur métallique et ce, avec de bons rendements.

Les thiourées monosubstituées 66 – 73 sont donc mises en solution dans le dichlorométhane en présence de DDQ à température ambiante pendant 4h pour donner les produits 75 – 82, qui sont simplement purifiés par chromatographie sur gel de silice pour éliminer les traces résiduelles de DDQ. Cette réaction, dont le mécanisme est précisé ci-après (Schéma 27), nous a permis d’obtenir les 2-aminothiéno/sélénolo[3,2-d]thiazoles avec de bons rendements (Tableau 10).

Schéma 27

Thiourée ^{Thiéno/sélénolo}

thiazole ^{Composé Rendement (%)}

75 86 76 50 77 83 78 91 79 86 80 76

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73

Thiourée ^{Thiéno/sélénolo}

thiazole ^{Composé Rendement (%)}

81 49

82 64

Tableau 10 Synthèse des 2-aminothiéno/sélénolo[3,2-d]thiazoles

Afin d’étudier l’influence de l’isomérie observée lors de la synthèse des thiourées sur la structure des composés cyclisés, nous avons appliqué cette méthode de cyclisation sur l’isomère 74. L’analyse RMN ¹H réalisée sur le produit isolé a montré la disparition d’un proton appartenant au cycle thiophénique, ce qui confirme que la cyclisation a bien eu lieu. Cependant, l’absence du signal correspondant au NH₂ (observé sur le spectre du composé 76) et la présence de deux signaux intégrant pour un proton nous ont amenés à considérer que le composé obtenu était l’isomère 83 du composé 76 (Schéma 28). Les analyses infrarouges montrent également l’absence du signal caractéristique de l’amine primaire, et son remplacement par les deux signaux correspondant aux deux NH. Bien que ce résultat puisse être surprenant, il peut cependant être expliqué par le mécanisme réactionnel déjà abordé précédemment (Schéma 27) et décrit par Wang et al.¹⁹⁶

Schéma 28

Nous avons donc réalisé la synthèse de aminothiéno[3,d]thiazoles et de 2-aminosélénolo[3,2-d]thiazoles. La fonction amine primaire disponible sur ces composés nous permettra la construction d’un cycle thiazolidinone et cette structure bicyclique constituera alors une variation du substituant sur la fonction imine des iminothiazolidinones étudiées.

196

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74

III. Synthèse d’une 4-aryl-1,3-thiazol-2-amine

Afin de pouvoir par la suite comparer les influences du thiophène, du

thiéno[3,2-d]thiazole et du thiazole sur l’activité de nos composés, nous nous sommes intéressés à la

synthèse des aminothiazoles.

Le motif 1,3-thiazole est présent dans un grand nombre de composés biologiquement actifs, qu’il s’agisse de produits naturels^197,198,199 ou de produits de synthèse.²⁰⁰ De plus, certains dérivés ont déjà été étudiés en association avec un cycle thiazolidin-4-one, notamment pour des propriétés anti-inflammatoires,¹⁰⁸ ce qui a motivé notre étude.

1. Bibliographie

Plusieurs méthodes de synthèse ont été décrites pour les aminothiazoles, en fonction de la nature et de la position des substituants désirés.

• La méthode de Cook-Heilbron permet d’obtenir des 5-amino-2-mercaptothiazoles à partir d’Į-aminonitriles et de disulfure de carbone (Schéma 29).²⁰¹

Schéma 29

• Une autre méthode très utilisée au sein de notre laboratoire, développée à partir de la méthode décrite par Wobig,²⁰² permet la synthèse rapide de 1,3-thiazoles-2,4,5-trisubstitués, notamment par une fonction amine en position 4 (Schéma 30).²⁰³

197

T. M. Zabriskie, C. L. Mayne, C. M. Ireland J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 7919-7920.

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M. Hara, K. Asano, I Kawamoto, T. Takiguchi, S. Katsumata, K.-I. Takahashi, H. Nakano J. Antibiot. 1988,

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D. Wobig Justus Liebigs Ann. Chem. 1972, 764, 125-130.

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D. Thomae, E. Perspicace, Z. Xu, D. Henryon, S. Schneider, S. Hesse, G. Kirsch, P. Seck Tetrahedron 2009,

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75

Schéma 30

• La méthode la plus répandue reste la méthode de Hantzsch (1889).¹⁴⁰ Elle consiste en la réaction d’un thioamide ou équivalent (thiourée par exemple) avec une Į-halocétone (le groupement halogène pouvant être remplacé par un autre groupement labile) en solution dans un alcool (Schéma 31). Cette méthode permet entre autres l’obtention de thiazole comportant une fonction amine en position 2.

Schéma 31

C’est cette dernière méthode que nous avons utilisé pour la synthèse de notre dérivé thiazolique.

2. Synthèse de la 4-(4-chlorophényl)-1,3-thiazol-2-amine

La synthèse de ce composé a été dictée par les résultats obtenus en termes d’activité biologique sur les iminothiazolidinones comportant le motif issu du composé 46 au niveau de la fonction imine (Chapitre 4). Nous avons donc voulu synthétiser un analogue thiazolique de ce produit 46, qui sera ensuite utilisé comme précurseur d’une série de thiazolidin-4-ones.

Pour ce faire, nous avons appliqué la méthode de Hantzsch décrite précédemment. Nous avons donc mis en présence de l’Į-bromo-4-chloroacétophénone et de la thiourée dans l’éthanol. Un mécanisme possible de cette réaction a été proposé par Metzger et al. (Schéma 32).²⁰⁴

204

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76

Schéma 32

Après 1h de réaction à reflux et un lavage par une solution saturée de bicarbonate de sodium, afin d’éviter la récupération du produit sous forme de bromhydrate, nous avons obtenu le produit attendu 84 de façon quasi-quantitative.