Passage au thiénothiazole et sélénolothiazole

Après avoir mis en évidence l’influence positive de la fonctionnalisation en position 5 de nos 2-thiénylimino-1,3-thiazolidin-4-ones sur l’activité antiproliférative, et constaté le manque d’amélioration, voire la perte de l’effet, engendré par la substitution sur l’atome d’azote en position 3, nous nous sommes intéressés à différentes possibilités de modification de l’hétérocycle lié à l’imine en position 2 de nos thiazolidinones.

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118 Une première modification a déjà été décrite précédemment par le remplacement du thiophène par un sélénophène, avec un résultat mitigé au niveau de l’effet cytotoxique. Ici, nous nous sommes penchés sur une modification un peu plus importante puisque nous avons substitué au thiophène initial, les bi-hétérocycles thiéno[3,2-d]thiazoles et

sélénolo[3,2-d]thiazoles décrits dans le Chapitre 3. Afin de conserver au maximum l’analogie avec notre

composé de référence 137, nous avons réalisé cette étude à partir des bicycles 77 et 82 présentant également une substitution par un 4-chlorophényl.

a. 2-Thiéno/sélénolothiazolylimino-1,3-thiazolidinones non substituées

Dans un premier temps, nous avons réalisé la synthèse et l’évaluation biologique des analogues de notre composé-référence 137, c'est-à-dire des thiazolidinones ne présentant pas de substituants, afin d’avoir une première idée de l’influence du changement d’hétérocycle sur l’activité de nos composés sur les lignées de cellules tumorales.

La voie de synthèse que nous avons utilisée est exactement la même que celle que nous avions appliquée à nos aminothiophènes et aminosélénophènes 43 – 54. Nous avons formé des chloroacétamides par réaction entre nos composés aminés 77 et 82 et le chlorure de chloroacétyle dans le DMF en quelques heures, puis formé le cycle thiazolidinone en portant au reflux pendant 3h une solution de ces chloroacétamides 181 - 182 dans l’éthanol en présence de thiocyanate d’ammonium (Schéma 56).

Schéma 56

Nous avons ainsi pu obtenir les composés attendus 183 – 184 avec de très bons rendements pour chacune des deux étapes.

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119 Nous avons ensuite testé ces composés et avons comparé les valeurs d’IC₅₀ obtenues avec celles des analogues non condensés (thiophène et sélénophène) 137 et 143. Les résultats sont présentés ci-dessous (Figure 49).

Figure 49 Comparaison des valeurs d’IC50 des composés 137, 143 et de leurs analogues condensés

Composé ^{IC50 (µM)} HT29 HCT116 SW620 MCF7 MDA-MB 137 17,1 ± 7.2 >50 >50 >50 >50 183 13,6 ± 1,2 14,5 ± 4,4 16,8 ± 1,0 12,4 ± 1,6 18,8 ± 0,4 143 >50 ND >50 >50 ND 184 42,4 ± 2,2 43,8 ± 4,6 ND 21,8 ± 1,0 ND

Tableau 25 Valeurs d’IC50 obtenues pour les composés bicycliques

Les résultats obtenus montrent que la construction d’un cycle thiazolique condensé sur le thiophène ou le sélénophène permet de réduire de façon significative les valeurs d’IC₅₀ de nos dérivés de thiazolidinones, notamment dans le cas du thiéno[3,2-d]thiazole. En effet, nous avons vu que la thiazolidinone non substituée 137 ne présente de valeur inférieure à 50 µM que pour la lignée HT29 (17,1 ± 7,2µM) tandis que le composé bicyclique 183 (comportant le même substituant en position 5 du thiophène) montre des IC₅₀ inférieures à 20 µM sur les cinq lignées étudiées.

Cette nouvelle modulation, au niveau de l’hétérocycle (position 2 de la thiazolidinone), semble donc prometteuse en termes d’activité anti-proliférative.

Ϭ ϱ ϭϬ ϭϱ ϮϬ Ϯϱ ϯϬ ϯϱ ϰϬ ϰϱ ϱϬ ϭϯϳ ϭϴϯ ϭϰϯ ϭϴϰ /ϱϬ;ђDͿ ,dϮϵ ,dϭϭϲ ^tϲϮϬ D&ϳ DͲD

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b. Fonctionnalisation de la position 5

Au vu des résultats obtenus lors de l’évaluation des composés 183 – 184, nous avons voulu combiner l’amélioration d’activité apportée par le bicycle thiéno[3,2-d]thiazole (Composé 183) avec celle observée précédemment lors de la fonctionnalisation de la position 5 sur le composé de référence (Composés 144 – 155).

Nous avons donc sélectionné six des groupements ayant permis une nette amélioration de l’activité biologique lors de leur insertion sur la position 5 de la thiazolidinone, et nous les avons introduits à la même position sur le composé bicyclique 183 en utilisant la même procédure que lors de la première série de fonctionnalisations.

Un mélange équimolaire de dérivé de thiazolidinone non substituée 183 et d’aldéhyde dans le méthanol est porté au reflux pendant une nuit en présence de pyrrolidine. Après refroidissement, le produit fonctionnalisé est récupéré par simple filtration (Schéma 57).

Schéma 57

Nous avons ainsi obtenu avec des rendements moyens à bons (Tableau 26) les composés 185 – 190 qui ont ensuite été testés sur les lignées de cellules tumorales.

Aldéhyde Thiazolidinone Composé Rendement (%)

185 79

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Aldéhyde Thiazolidinone Composé Rendement (%)

187 83

188 50

189 88

190 82

Tableau 26 Fonctionnalisation de la position 5 du composé 183

L’évaluation de l’activité antiproliférative de ces composés a montré des résultats plutôt moyens. En effet, la nette amélioration apportée globalement par la fonctionnalisation en position 5, observée sur la série thiophénique (composés 144 – 155), n’a pas pu être observée dans le cas des composés thiéno-thiazoliques (Figure 50).

Figure 50 Influence de la fonctionnalisation en position 5 des dérivés thiéno-thiazoliques

Ϭ ϱ ϭϬ ϭϱ ϮϬ Ϯϱ ϯϬ ϯϱ ϰϬ ϰϱ ϱϬ ϭϴϯ ϭϴϱ ϭϴϲ ϭϴϳ ϭϴϴ ϭϴϵ ϭϵϬ /ϱϬ;ђDͿ ,dϮϵ ,dϭϭϲ ^tϲϮϬ D&ϳ DͲD

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122 Composé ^{IC50 (µM)} HT29 HCT116 SW620 MCF7 MDA-MB 183 13,6 ± 1.2 14,5 ± 4,4 16,8 ± 1,0 12,4 ± 1,6 18,8 ± 0,4 185 10,3 ± 2,0 9,2 ± 0,3 18,4 ± 4,4 5,1 ± 1,9 8,4 ± 0,2 186 45,5 ± 5,8 ND ND 3,3 ± 0,2 22,8 ± 0,2 187 >50 ND ND >50 ND 188 >50 ND ND >50 ND 189 >50 ND ND 15,2 ± 1,7 ND 190 >50 ND ND 21,0 ± 0,4 ND

Tableau 27 Valeurs d’IC50 des dérivés bicycliques fonctionnalisés en position 5

Il ressort néanmoins de ces résultats plusieurs informations. D’une part, il apparait que la lignée MCF7 est plus sensible à ce type de structure que la lignée HT29. En effet, la majorité des composés testés ne présente pas d’activité sur les cellules colorectales mais montre une importante inhibition de la croissance des cellules mammaires. Le cas du composé

186 en est l’exemple le plus flagrant (Tableau 25). D’autre part, le cas particulier du composé 185, qui est le seul présentant une activité satisfaisante parmi les six testés, tend à montrer que

la structure des molécules (bicycle + fonctionnalisation) n’est pas en soi responsable de la perte d’activité, mais que celle-ci doit plutôt être imputée à la nature des substituants introduits sur la position 5.

Le caractère « exceptionnel » de ce composé 185 nous a incités à mener des tests complémentaires du même type que ceux réalisés sur les composés 144 – 155. Si les tests de distribution dans le cycle cellulaire n’ont, à ce jour, pas encore été réalisés, les résultats du test d’inhibition de CDC25A à 10µM se sont révélés extrêmement prometteurs. En effet, ce composé 185 a montré une inhibition des phosphatases supérieure à 95% alors que le BN, qui est l’inhibiteur standard des CDC25A, présente une inhibition de 87,2%. Ainsi, le blocage de l’activité de ces CDC25A pourrait être à l’origine de perturbations du cycle cellulaire des cellules tumorales (chapitre 1) et ainsi expliquer l’inhibition de croissance observée lors du test MTT.

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Dans le document Conception, Synthèse et Évaluation Biologique d'Hétéroarylimino-1,3-thiazolidin-4-ones à Activité anti-cancéreuse potentielle (Page 140-146)