Synthèse des acétaldéhydes de départ

Les dérivés d’acétaldéhyde constituent le point de départ des synthèses que nous avons envisagé. Bien que certains d’entre eux soient disponibles commercialement, ils sont difficiles à obtenir et leur coût reste élevé. Nous avons donc cherché un moyen rapide et efficace pour obtenir ces composés à partir des dérivés d’acide acétique, beaucoup plus accessibles.

La conversion directe de ces acides en aldéhydes a été décrite à plusieurs reprises. Les esters triméthylsilylés des dérivés d’acide acétique peuvent être générés in situ puis réduits par le DIBAL-H. Cependant, cette procédure requiert de travailler à une température de -78°C et nécessite un contrôle extrêmement rigoureux de l’avancement de la réaction pour éviter la formation de l’alcool correspondant et ainsi une étape purification, qui s’avère néanmoins nécessaire dans la plupart des cas.²⁰⁹

Nous avons donc décidé de contourner cette difficulté en remplaçant cette unique étape par une succession de trois étapes très facilement contrôlables et ne nécessitant aucune purification. Le dérivé d’acide acétique est donc converti en ester méthylique, qui est alors réduit totalement en alcool éthylique avant de subir une oxydation douce permettant de générer la fonction aldéhyde, sans risque de revenir à l’acide de départ.

a. Synthèse des dérivés d’acétate de méthyle

Pour réaliser l’estérification des dérivés d’acide acétique commerciaux, nous avons utilisé la méthode classique de Fischer.²¹⁰ Cette procédure très simple à mettre en œuvre permet d’accéder à l’ester méthylique par simple reflux dans le méthanol, en présence d’une catalyse acide (H₂SO₄), pendant quelques heures (Schéma 37).

209

S. Chandrasekhar, M. S. Kumar, B. Muralidhar Tetrahedron Lett. 1998, 39, 909-910.

210

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80

Schéma 37

Cette méthode nous a permis de synthétiser, avec de très bons rendements les dérivés d’acétate de méthyle 85 – 91 (Tableau 11).

Acide Ester Composé Rendement (%)

85 97 86 95 87 91 88 91 89 90 90 84 91 87

Tableau 11 Synthèse des dérivés d’acétate de méthyle

b. Réduction des esters en alcools éthyliques

La réduction d’un ester en alcool peut être réalisée de plusieurs façons.

La première méthode, décrite par Bouveault et Blanc en 1907, consiste à mettre en réaction l’ester avec du sodium dans un solvant protique, le plus souvent l’éthanol.²¹¹ Cette procédure reste cependant limitée à un usage industriel.

211

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81 L’hydrogénation est également une méthode utilisée pour effectuer ce type de réduction. La réaction d’Adkins consiste en l’hydrogénolyse des esters en présence de chromite de cuivre (catalyseur d’Adkins), à une pression et une température élevées, ce qui la rend difficile à mettre en œuvre. D’autres méthodes d’hydrogénation en présence de palladium sur charbon ont été mises en place plus récemment²¹² mais là encore le protocole d’hydrogénation complique la procédure.

Ces méthodes ont surtout été rendues caduques par l’apparition des réactions mettant en jeu les hydrures, comme l’hydrure de lithium aluminium (LiAlH₄) ou l’hydrure de diisobutylaluminium (DIBAL-H), qui permettent d’obtenir dans des conditions standards de réaction, les alcools souhaités.

Nous avons donc choisi de réduire les dérivés d’acétate de méthyle en les faisant réagir à température ambiante dans un solvant polaire (THF) en présence de deux équivalents de DIBAL-H (Schéma 38).

Schéma 38

Après une nuit de réaction et acidification du milieu, nous avons pu récupérer les dérivés d’alcool éthylique 92 – 98 avec des rendements supérieurs à 75% (Tableau 12).

Ester Alcool Composé Rendement (%)

92 95 93 85 94 93 95 87 96 85 212

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82

Ester Alcool Composé Rendement (%)

97 75

98 85

Tableau 12 Synthèse des dérivés d’alcool éthylique

c. Oxydation des alcools éthyliques en acétaldéhydes

La dernière étape de notre protocole d’accès aux acétaldéhydes est l’oxydation des dérivés d’alcool éthylique obtenus. Là encore, plusieurs méthodes étaient disponibles pour réaliser cette conversion.

Une méthode très commune est l’oxydation au chlorochromate de pyridinium (PCC).²¹³ Elle permet très rapidement l’obtention d’aldéhydes à partir des alcools correspondants, à température ambiante. Cependant, les résultats obtenus lors de l’oxydation de nos composés ne se sont pas montrés concluants. En effet, bien qu’une réaction ait effectivement lieu, les analyses RMN ¹H des produits obtenus présentaient bien un signal de proton aldéhydique mais pas le signal correspondant aux protons du CH2. Ceci s’explique par un clivage de la liaison carbone-carbone lors de l’oxydation des alcools homobenzyliques, ce qui conduit à la synthèse préférentielle du dérivé de benzaldéhyde (Schéma 39).²¹⁴

Schéma 39

Nous nous sommes alors orientés vers un autre agent oxydant des alcools, l’acide o-iodoxybenzoïque (IBX), largement décrit dans la littérature, notamment pour la synthèse de phénylacétaldéhyde.^{215,216,217,218} Les alcools 92 – 98 ont donc été mis en solution dans

213

F. A. Luzzio, R. W. Fitch, W. J. Moore, K. J. Mudd J. Chem. Ed. 1999, 7, 974-975.

214

R. A. Fernandes, P. Kumar Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1275-1278.

215

Šƒ’‹–”‡͵ǣ›–Š°•‡†‡•Š±–±”‘…›…Ž‡•†‡†±’ƒ”–

83 l’acétonitrile en présence de trois équivalents d’IBX puis le chauffage du mélange à 80°C pendant 2h permet d’obtenir les acétaldéhydes attendus comme seuls produits, sans risque de clivage ou de suroxydation jusqu’à l’acide carboxylique (Schéma 40). Cette méthode s’est révélée insensible aux questions d’encombrement et d’effet électronique des groupements présents sur les cycles aromatiques dans le cas de la synthèse d’arylacétaldéhyde.

Schéma 40

Nous avons donc réalisé la synthèse des acétaldéhydes 99 – 105 par oxydation des alcools 92 – 98 avec des rendements élevés (Tableau 13).

Alcool Acétaldéhyde Composé Rendement (%)

99 97 100 94 101 88 102 99 103 83 104 80 105 95

Tableau 13 Synthèse des acétaldéhydes

216

M. Frigerio, M. Santagostino, S. Sputore, G. Palmisano J. Org. Chem. 1995, 60, 7272-7276.

217

J. N. Moorthy, N. Singhal, P. Venkatakrishnan Tetrahedron Lett. 2004, 45, 5419-5424.

218

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84 Nous avons donc réalisé la synthèse d’acétaldéhydes à partir des dérivés d’acide acétique en trois étapes présentant chacune des rendements très élevés avec un minimum de difficultés opératoires. Ces acétaldéhydes vont à présent nous servir de précurseurs pour la synthèse de 2-aminothiophènes portant un groupement électroattracteur en position 3 (ester, cyano et carboxamide) et un substituant (issu de l’aldéhyde) en position 5 mais aucun en position 4.