Synthèse des stéroïdes surrénaliens et testiculaires

2.1. Voie commune

Une fois au niveau de la membrane interne de la mitochondrie, le cholestérol est transformé en prégnénolone et isocaproaldhéyde par l’enzyme P450SCC (Cholesterol Side chain clivage, codée par le gène Cyp11a1 (Cytochrome P450, family 11, subfamily A, polypeptide 1) (Miller and Auchus 2011). L’isocaproaldhéyde est un aldéhyde toxique pour la cellule et doit donc être inactivé afin de préserver l’intégrité de celle-ci. Les enzymes de la famille des aldoses réductases ou de la famille des aldéhydes déshydrogénases vont respectivement le convertir en un dérivé alcoolique ou acide afin de le rendre inoffensif (Lefrancois-Martinez et al. 1999; Matsuura et al. 1996). Dans la glande surrénale, différents membres de la famille des aldoses réductases sont présents, mais c’est principalement l’aldose réductase AKR1B7 (Aldo keto reductase 1b7), exprimée dans le cortex, qui réduit l’isocaproaldhéyde (Aigueperse et al. 1999; Pastel et al. 2016). Dans les cellules de Leydig, Akr1b7 est également exprimée (Baron et al. 2003). Dans les deux cas, des études in vitro sur des lignées cellulaires murines, les cellules corticosurrénaliennes (Y1) ou les cellules de Leydig (MA-10), ont montré que l’expression de Akr1b7 est régulée par la voie AMPc/PKA après une stimulation l’ACTH ou la LH, respectivement (Baron et al. 2003; Aigueperse et al. 1999) (Figure 1.5).

Ces produits du cholestérol vont sortir de la mitochondrie de façon passive puis la prégnénolone va être convertie en progestérone par l’enzyme 3βHSD (3 β-hydroxysteroid dehydrogenase) dans le réticulum endoplasmique. Par la suite, c’est l’expression enzymatique spécifique des cellules qui orientera une production stéroïdienne spécifique à l’organe.

2.2. Spécificité des cellules de Leydig

Au sein du réticulum endoplasmique des cellules de Leydig, la production de testostérone peut emprumter deux voies différentes. La voie Δ4_{, la plus utilisée chez les} rongeurs, débute par la conversion de la prégnénolone en progestérone par 3βHSD. La progestérone est ensuite métabolisée par CYP17A1 en 17α-hydroxyprogestérone (activité

hydroxylase de l’enzyme), puis en androstènedione (activité lyase) puis l’enzyme HSD17B permet de générer de la testostérone. La deuxième voie Δ5_{, préférentiellement utilisée chez} l’Homme, débute par la conversion de la prégnénolone en 17α-hydroxyprégnénolone grâce à l’activité hydroxylase de CYP17A1, puis son activité lyase permet la formation de DHEA. Le DHEA peut soit être transformé par la 3βHSD en androstènedione pour rejoindre la voie Δ4_, ou bien sous l’action de la HSD17B former de l’androstènediol qui sera transformé en testostérone par la 3βHSD. C’est l’enzyme 3βHSD qui va permettre le passage de la voie Δ4 _à Δ5_{. La préférence pour l’une de ces voies varie en fonction des espèces du fait de la différence} des niveaux d’expression de 3βHSD et de l’activité hydroxylase et lyase de CYP17A1 (Hammar and Petersson 1986; Labrie et al. 1997; Lachance et al. 1990) (Figure 1.5).

2.3. Spécificité de la glande surrénale

À la suite de la diffusion de la progestérone de la mitochondrie vers le réticulum endoplasmique, celle-ci est hydroxylée par l’enzyme CYP21A2 (P450 21-hydroxylase) pour former du désoxycorticostérone. Cette réaction est commune aux différentes zones du cortex surrénalien. Dans la zone glomérulée, l’aldostérone synthase/CYP11B2 permet la formation d’aldostérone et dans la zone fasciculée l’enzyme 11β hydroxylase/CYP11B1 forme la corticostérone (chez la souris) ou le cortisol (chez l’humain), à partir du désoxycorticostérone. La différence entre ces deux groupes vient de l’expression de CYP17A1 dans le cortex surrénalien chez l’humain contrairement à la souris (Keeney, Jenkins, and Waterman 1995). Cette enzyme possède deux activités : hydroxylase et lyase. Dans la zF c’est l’activité hydroxylase qui est requise pour la production de cortisol tandis que dans la zone réticulée, l’activité lyase est favorisée (grâce à l’action du cytochrome b5 exprimé dans la zR) afin de générer du DHEA à partir de 17hydroxy-prégnénolone. Le DHEA peut ensuite être sulfaté par SULT2A1 (Sulfotransferase family cytosolic 2A DHEA-preferring member 1) pour générer du DHEA-S (Miller and Auchus 2011) (Figure 1.5).

Figure 1.5. Stéroïdogenèse dans les cellules de Leydig et du cortex surrénalien

Production des hormones stéroïdiennes dans les cellules de Leydig et les cellules du cortex surrénalien à partir du cholestérol. Dans les cellules de Leydig, la formation de novo de cholestérol à partir de l’acétyl-CoA est privilégiée tandis que dans le cortex surrénalien, le cholestérol est apporté essentiellement par les lipoprotéines (HDL, LDL). Le cholestérol pénètre dans la mitochondrie grâce aux protéines STAR (et TSPO) pour y être clivé en prégnénolone par l’enzyme CYP11A1. La suite de la stéroïdogenèse va dépendre de la capacité des cellules à exprimer certaines enzymes ainsi que de leur niveau d’expression. Dans les cellules de Leydig, la finalité est la production de testostérone grâce à l’expression de HSD17B en forte quantité. La testostérone peut ensuite être transformée en dihydrotestostérone dans les tissus périphériques par SRD5A1. Dans les cellules de la zone glomérulée, le produit final de la stéroïdogenèse est l’aldostérone grâce à l’expression de CYP11B2. Dans les cellules de la zone fasciculée, l’expression de CYP11B1 permet de générer la corticostérone chez la souris ou le cortisol chez l’humain. Cette différence inter-espèce s’explique par l’absence de l’expression de CYP17A1 dans le cortex surrénalien chez la souris. Chez l’Homme, l’activité hydroxylase de CYP17A1 permet la synthèse de cortisol dans la zone fasciculée tandis que dans la zone réticulée, l’activité lyase de CYP17A1 permet la formation des androgènes. Les enzymes communes aux cellules de Leydig et aux cellules surrénaliennes sont écrites en bleu, celles qui sont plus spécifiques aux cellules de Leydig sont en vert et celles rattachées à la stéroïdogenèse surrénalienne sont en rouge. CYP17A1 (en orange) est commune aux cellules de Leydig et à la glande surrénale chez l’humain. En violet, SRD5A1, est exprimé dans les tissus périphériques (épididyme, prostate, etc.)