Développement et fonctions des cellules de Sertoli fœtales

À partir du jour E10.5-11.5, la morphogenèse testiculaire est initiée chez les embryons mâles par l’expression du gène de Sry, présent sur le chromosome Y, dans les cellules à l’origine des cellules de Sertoli dans l’épithélium cœlomique. L’expression de Sry est l’évènement clé qui entrainera la différenciation mâle (Foster et al. 1994; Koopman et al. 1991; Vidal et al. 2001; Wagner et al. 1994). Il a été récemment démontré par des études de traçage que les cellules de Sertoli se développaient à partir de progéniteurs exprimant WT1, mais n’exprimant pas HES1 (Hairy and enhancer of split-1, HES1-) (Liu, Rodriguez, and Yao 2016) (Figure 1.2). Tout comme pour le développement initial du PAG, WT1 joue un rôle primordial pour l’activation de l’expression de Sry dans les cellules de Sertoli. Plus de 36

Figure 1.1. Développement de la glande surrénale et des gonades chez la souris à partir du primordium adrénogonadique

Représentation schématique du développement adrénogonadique. À la suite de l’épaississement de l’épithélium cœlomique au jour E9,75 (non représenté), le primordium adrénogonadique (PAG) apparaît et débute sa différenciation sous l’action de NR5A1, lui-même sous la dépendance de WT1. Au jour E10.5, à la suite de la colonisation du futur primordium gonadique par les cellules germinales primordiales (E10.5), les deux primordia s’individualisent afin de former le primordium adrénocortical et le primordium gonadique. L’ébauche surrénalienne est ensuite colonisée (E11.5) par les cellules de la crête neurale qui sont à l’origine de la médulla. En fonction du sexe génétique des animaux (XX ou XY), une série de gènes seront exprimés ou réprimés dans le primordium gonadique selon la différenciation sexuelle mâle ou femelle. Modifiée de (Val et al. 2003; Bandiera et al. 2015).

isoformes de WT1 ont été identifiées (Hastie 2001) et l’étude de deux de ces isoformes WT1(+KTS) et WT1(-KTS) a permis de mieux comprendre le rôle de WT1 pour initier l’expression de Sry. En effet, il a initialement été démontré que la réduction de l’expression de l’isoforme WT1(+KTS) menait au syndrome de Frasier chez l’humain, un syndrome entrainant une glomérulosclérose et une inversion de sexe XY associée à réduction de la quantité de SRY synthétisée par chaque cellule de Sertoli et une réduction du nombre total de cellules de Sertoli (Wilhelm and Englert 2002). Il a ensuite été démontré que la perte de l’isoforme WT1(+KTS) résultait également en une inversion de sexe chez la souris due à une diminution de l’expression de Sry empêchant l’augmentation subséquente de l’expression de SOX9 (Bradford et al. 2009). Finalement, il a été démontré que WT1 agit en synergie avec GATA4/FOG2 (Friend of GATA 2) afin d’activer la transcription de Sry et que cette synergie était plus efficace avec l’isoforme WT1(+KTS) (Miyamoto et al. 2008).

Sry, dont l’expression est transitoire chez la souris, agit ensuite en collaboration avec NR5A1 afin d’activer Sox9 (Sekido and Lovell-Badge 2008), le véritable moteur de la différenciation des testicules. En effet, tout comme pour Sry, la délétion conditionnelle de Sox9 chez la souris entraine un développement ovarien chez les animaux XY (Vidal et al. 2001; Wagner et al. 1994). De plus, chez l’homme, une mutation dans la séquence codante pour Sox9 peut provoquer une dysplasie campomélique qui se caractérise entre autres par des atteintes au niveau osseux et une réversion sexuelle femelle chez environ 75% des individus XY atteints (Houston et al. 1983). Comme mentionné, l’augmentation de l’expression de Sox9 est initialement sous le contrôle de SRY et NR5A1 grâce à leur liaison sur la séquence TESCO (Testis specific enhancer of Sox9) sur le promoteur de Sox9 (Sekido and Lovell-Badge 2008). L’expression de Sox9 sera ensuite maintenue grâce à deux boucles de régulation positives faisant intervenir le couple FGF receptor 2 (FGFR2)/FGF9 et la prostaglandine D2 (PGD2) (Wilhelm, Yang, and Thomas 2013). Premièrement, SOX9 régule de manière positive l’expression de Fgf9 permettant à FGF9 d’induire la signalisation via son récepteur FGF2R pour maintenir l’expression de Sox9 (Kim et al. 2007). Puis, SOX9 régule également de la manière positive l’expression de Ptgds (prostaglandin D2 synthase) qui résulte en une augmentation de la synthèse de PGD2 menant par la suite à une translocation nucléaire de SOX9 où ce dernier s’autorégule en se liant sur son promoteur en collaboration avec NR5A1

(Moniot et al. 2009). Ces boucles de rétroactivation assurent donc le maintien de l’expression de Sox9 même après l’arrêt de l’expression de Sry, vers le jour E12.5 chez la souris, et permettent non seulement l’activation et le maintien de l’expression de gènes impliqués dans la prolifération et la différenciation des cellules de Sertoli, mais également l’inhibition de gènes importants pour la différenciation des cellules de la granulosa tels que Wnt4, Rspo1 (R- spondin homolog 1) et Foxl2 (Forkhead box L2) (Georg et al. 2012; Jameson, Lin, and Capel 2012). En effet, FGF9 contribuera à la répression de l’expression de Wnt4 et Rspo1 (Jameson, Lin, and Capel 2012) alors que SOX9 inhibera directement l’expression de Foxl2 (Georg et al. 2012). Les cellules de Sertoli sont les premières cellules du testicule à se différencier, et leur différenciation est également essentielle pour prévenir l’entrée en méiose des cellules germinales, la dégradation des canaux de Müller et la différenciation des précurseurs des cellules de Leydig.

Chez la souris, au jour E12.5, les cellules de Sertoli s’associent grâce à l’établissement de jonctions membranaires et forment les cordons testiculaires nécessaires à la restriction spatiale des gonocytes (Combes et al. 2009). Dans cet environnement, les gonocytes cesseront de proliférer vers le jour E14.5 et ne pourront poursuivre la méiose grâce à l’expression de CYP26B1 (Cytochrome P450 (CYP) 26B1) par les cellules de Sertoli qui clivent l’acide rétinoïque nécessaire à leur entrée en méiose (Li et al. 2009). Il est aussi important de mentionner que le nombre de cellules de Sertoli détermine aussi le nombre de cellules germinales qui peuvent être supportées afin d’assurer une spermatogenèse optimale chez l’adulte (Sharpe et al. 2003). Toujours autour des jours E12.5-E13.5, sous le contrôle positif de SOX9 et NR5A1, les cellules de Sertoli débutent la synthèse de l’AMH (anti-müllerian hormone) (Giuili, Shen, and Ingraham 1997) qui est nécessaire pour induire la dégradation des canaux de Müller (Behringer 1994). Enfin, les cellules de Sertoli vont commencer à exprimer et sécréter DHH (Desert hedgehog) qui induit la différenciation des précurseurs des cellules de Leydig afin de générer la population de cellules de Leydig fœtales (FLC) et la différenciation des cellules péritubulaires myoïdes (Miyabayashi et al. 2013; Pierucci-Alves, Clark, and Russell 2001) (Figure 1.2).