Synthèse des précurseurs d’autres hétérocycles azotés

Pour étudier le champ d’application de la cyclisation et obtenir des hétérocycles azotés à 5 et 6 chaînons substitués en C2 par un diène de type 2.F, les précurseurs 2.K ont d’abord été préparés. Comme précédemment, les diénols 2.K pourraient provenir de l’addition du bromure de vinylmagnésium sur les énals intermédiaires 2.L, eux-mêmes obtenus par métathèse croisée entre les amines insaturées 2.M et le crotonaldéhyde 2.1 (Schéma 128).

Schéma 128

II.2.3.1. Synthèse des précurseurs de cycles azotés à 6 chaînons  Synthèse du précurseur d’une 2-diénylpipéridin-2-one

Le diénol 2.59, précurseur d’une 2-diénylpipéridin-2-one, a été préparé en trois étapes à partir de l’acide 5-hexénoique 2.55. Lorsque l’acide 5-hexénoique 2.55 (1 équiv) a été traité par l’isocyanate de tosyle (1,05 équiv) commercial en présence de Et3N (1 équiv), le N-Ts-hex-5-énamide 2.56 a été isolé avec un rendement quantitatif (Schéma 129). Après une métathèse croisée entre le composé 2.56 et le crotonaldéhyde 2.1 (5 équiv) en présence de GH-II (2,8 mol %), l’énal 2.57 et la pipéridin-2-one 2.58 ont été obtenus en mélange avec un rendement global de 72% et un rapport

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2.57/2.58 de 1:1. Le lactame 2.58 serait formé à partir du composé 2.57 par une addition 1,4 du sulfonamide sur l’aldéhyde α,β-insaturé. Cette réaction pourrait sembler surprenante car la nucléophilie de l’atome devrait être affaiblie à cause de la présence de la fonction carbonyle. Cependant, une conformation de 2.57 favorable à la cyclisation ou la stabilité de 2.58 pourraient expliquer ce résultat. L’addition de bromure de vinylmagnésium sur le mélange 2.57/2.58 a ensuite été réalisée (THF, -78 °C, 30 min) et le diénol 2.59 a été isolé avec un rendement modéré de 34%.³¹⁰

Schéma 129

 Synthèse du précurseur d’une 2-diényltétrahydroquinoline

Afin d’accéder à une tétrahydroquinoline substituée par un diène, la synthèse du précurseur 2.65 a également été envisagée. Après une N-tosylation sélective de l’alcool 2-aminobenzylique 2.60 commercial [TsCl (1,2 équiv), Py (1,3 équiv)], l’alcool benzylique intermédiaire 2.61 a été formé avec un faible rendement de 34% (Schéma 130). Cet alcool benzylique 2.61 a ensuite été transformé en dérivé chloré à l’aide de SOCl2 (1,5 équiv) et, après une substitution nucléophile par le bromure d’allylmagnésium (3 équiv), le sulfonamide 2.62 a été obtenu avec un rendement de 88% sur les deux étapes.³¹¹ Une acétylation³¹² [Ac2O (1,1 équiv), DMAP (20 mol %), Py (5 équiv)] suivie d’une métathèse croisée entre le dérivé acétylé 2.63 et le crotonaldéhyde 2.1 (5 équiv) en présence de GH-II (5 mol %) a conduit à l’énal intermédiaire 2.64 avec un rendement global de 71% sur les deux étapes. L’addition du bromure de vinylmagnésium (3 équiv) suivie d’une coupure de l’acétate en présence d’ammoniaque (5 équiv) dans le MeOH a permis d’isoler le précurseur de cyclisation 2.65 (68%, 2 étapes).

310 Le produit d’addition du bromure de vinylmagnésium sur le composé 2.58 n’a pas été récupéré.

311

Jiang, F.; Wu, Z.; Zhang, W. Tetrahedron 2011, 67, 1501-1505.

312

Cette protection a été nécessaire pour empêcher l’attaque nucléophile de l’atome d’azote sur l’énal obtenu après la réaction de métathèse, voir « II.2.3.2. Synthèse des précurseurs de cycles azotés à 5 chaînons ».

189 Schéma 130

II.2.3.2. Synthèse des précurseurs de cycles azotés à 5 chaînons

Dans le but d’accéder par cyclisation à une 2-diénylpyrrolidine et à une 2-diénylindoline, deux diénols de type 2.K ont été synthétisés (Schéma 128).

 Synthèse du précurseur d’une 2-diénylpyrrolidine

Afin d’obtenir le diénol 2.70 (Schéma 132), précurseur d’une pyrrolidine 2,6-disubstituée, la voie de synthèse développée pour accéder aux précurseurs de pipéridines 2,6-disubstituées a été utilisée. Ainsi, pour obtenir l’amine insaturée 2.68, le 4-pentèn-1-ol 2.66 (1 équiv) a été oxydé par le chlorochromate de pyridinium (PCC) (2,25 équiv) puis le bromure d’isopropylmagnésium (2 équiv) a été additionné sur l’aldéhyde intermédiaire (Schéma 131). L’alcool secondaire 2.67 intermédiaire a de nouveau été oxydé par le PCC (2,25 équiv) pour former la cétone correspondante qui a été transformée, après une amination réductrice [formiate d’ammonium (NH4⁺HCO2^-) (10 équiv), NaBH3CN (0,7 équiv)], en l’amine primaire correspondante. Après un traitement par du TsCl (1,6 équiv) en présence de Na2CO3 (1,3 équiv) dans un mélange H2O/Et2O, le sulfonamide 2.68 a été isolé avec un rendement global de 22% pour les cinq étapes. De la même façon que précédemment, ce rendement modéré s’explique par la volatilité des intermédiaires formés au cours des quatre premières étapes de cette séquence réactionnelle.

190

L’amine 2.68 a ensuite été engagée dans une métathèse croisée avec le crotonaldéhyde 2.1 (5 équiv) catalysée par GH-II (10 mol %) et l’énal 2.69 correspondant a été isolé avec un rendement de 63% (Schéma 132).³¹³ L’ajout du bromure de vinylmagnésium (3 équiv) sur l’énal 2.69 a ensuite conduit au précurseur souhaité 2.70 avec un rendement de 56%.

Schéma 132  Synthèse du précurseur d’une 2-diénylindoline

La synthèse du précurseur 2.79 (Schéma 134) qui permettrait d’obtenir, après cyclisation, une 2-diénylindoline a également été entreprise. L’amine primaire 2.72 a d’abord été formée avec un rendement de 60% grâce à un réarrangement de type aza-Claisen appliqué à la N-allylaniline 2.71 commerciale (1 équiv) en présence de BF3•OEt2 (1,2 équiv) (Schéma 133).³¹⁴ Après une protection de l’amine primaire 2.72 en présence de chlorure de tosyle (1,1 équiv) et de pyridine (3 équiv), le sulfonamide 2.73 a été isolé avec un rendement de 80%.³¹⁵ Lorsque la métathèse croisée a été testée en présence de crotonaldéhyde (5 équiv) et de GH-II (10 mol %), l’indoline 2.74 a été exclusivement formée avec un rendement de 62%. L’addition du bromure de vinylmagnésium en excès (3 équiv) n’a pas permis l’ouverture de l’indoline puisque l’alcool allylique 2.75 a été isolé avec un rendement global de 68% sous la forme d’un mélange de diastéréoisomères (rd = 60:40).³¹⁶

313 Signalons que lorsque cette réaction a été répétée dans les mêmes conditions, la pyrrolidine, issue de l’addition nucléophile intramoléculaire de l’amine sur l’énal 2.69 suivie d’une hydrolyse, a été isolée avec un rendement de 66% (cis/trans > 98:2). Aucune hypothèse n’a été formulée pour justifier la formation de deux produits différents dans les mêmes conditions. Notons que la possibilité que la pyrrolidine se soit formée dans le tube RMN à cause de la présence de traces d’acide n’est pas exclue.

314

Yamamoto, H.; Ho, E.; Namba, K.; Imagawa, H.; Nishisawa, M. Chem. Eur. J. 2010, 16, 11271-11274.

315 Liwosz, T. W.; Chemler, S. R. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 2020-2023.

316

191 Schéma 133

Pour empêcher la formation de l’indoline 2.74 et obtenir le précurseur 2.79, le sulfonamide 2.73 a été acétylé [Ac2O (1,1 équiv), DMAP (20 mol %), Py (5 équiv)] avec un bon rendement de 83% puis l’alcène 2.76 a été traité en présence de crotonaldéhyde 2.1 (5 équiv) et de GH-II (2,5 mol %). Notons que l’énal 2.77 a été obtenu avec un rendement modéré de 54% car le produit de départ n’a pas été totalement consommé à cause d’une charge catalytique en GH-II trop faible. L’addition du bromure de vinylmagnésium (3 équiv) suivie d‘un traitement par l’ammoniaque (5 équiv) en solution dans le MeOH ont ensuite été réalisé et le diénol 2.79 souhaité a été isolé avec un rendement global de 20% sur les deux étapes. Ce faible rendement s’explique en partie par une conversion incomplète de 2.78 en 2.79 lors de la désacétylation de l’atome d’azote.

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En résumé, quatre diénols non conjugués, précurseurs d’hétérocycles azotés à 6 et 5 chaînons, ont été synthétisés (Schéma 135).

Schéma 135