Formation de pipéridines 2-substituées par cyclisation

II.3.1. Optimisation des conditions réactionnelles

L’influence des conditions opératoires (acide de Lewis, temps de réaction, conditions anhydres, température, solvant, groupe partant) sur la cyclisation des diénols 2.7 et 2.15 en pipéridine diénique 2.80 a d’abord été étudiée (Schéma 136).

Schéma 136 II.3.1.1. Influence de l’acide de Lewis

Dans un premier temps, la cyclisation du diénol 2.7 (1 équiv) a été testée en présence de divers acides de Lewis (5 mol %) dans le dichlorométhane à ta pendant 17 h (Tableau 12). Dans tous les cas, un suivi par chromatographie sur couche mince a été réalisé pour s’assurer que le diénol 2.7 de départ était totalement consommé. Signalons que la N-Ts-2-diénylpipéridine 2.80 a toujours été isolée après une filtration sur gel de silice. En présence de BiCl3³¹⁷ ou de Zn(OTf)2, la 2-diénylpipéridine 2.80 a été isolée avec des rendements respectifs de 28% et 52% (Tableau 12, entrées 1 et 2). L’ajout de FeCl3•6H2O, précédemment utilisé au sein du laboratoire pour former des 2-vinylpipéridines, a été testé et la pipéridine 2.80 a été isolée avec un rendement de 61% (Tableau 12, entrée 3).²⁹⁰ L’ajout supplémentaire de AgOTf (15 mol %) a été légèrement bénéfique puisque le

317 Cet acide de Lewis a déjà été utilisé pour activer des alcools allyliques, propargyliques ou benzyliques en présence de sulfonamides, d’amides ou de carbamates (substitution intermoléculaire), voir par exemple (a) Qin, H.; Yamagiwa, N.; Matsunaga, S.; Shibasaki, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 409-413 (b) Zhan, Z. P.; Yang, W. Z.; Yang, R. F.; Yu, J. L.; Li, J. P.; Liu, H. J. Chem. Commun. 2006, 3352-3354 (c) Csatayová, K.; Davies, S. G.; Lee, J. A.; Ling, K. B.; Roberts, P. M.; Russell, A. J.; Thomson, J. E. Org. Lett. 2010, 12, 3152-3155.

193 diène 2.80 a été isolé avec un rendement de 69% (Tableau 12, entrée 4).³¹⁸ Enfin, un rendement de 74% en 2.80 a été obtenu en présence de InCl3 (Tableau 12, entrée 5).³¹⁹

Entrée Acide de Lewis ^2.80

Rdt (%)

1 BiCl3 28

2 Zn(OTf)2 52

3 FeCl3•6H2O 61

4 FeCl3•6H2O + AgOTf (15 mol %) 69

5 InCl3 74

Tableau 12

Pour des raisons de coût,³²⁰ de simplicité et d’éco-compatibilité, l’utilisation de FeCl3•6H2O comme acide de Lewis a été retenue pour la suite de l’étude. Pour tenter de comprendre pourquoi la pipéridine 2.80 a été obtenue avec un rendement modéré de 61% à partir de 2.7 par cyclisation catalysée par FeCl3•6H2O, divers paramètres ont été étudiés.

II.3.1.2. Optimisation du rendement dans le dichlorométhane  Influence du temps de réaction

La cyclisation de 2.7 catalysée par FeCl3•6H2O dans le dichlorométhane a d’abord été reproduite avec un temps de réaction plus court (10 min au lieu de 17 h) (Schéma 137). Après une purification sur gel de silice, la N-Ts-2-diénylpipéridine 2.80 a été obtenue avec un rendement similaire de 62%. Cependant, le diénol conjugué 2.81, issu du réarrangement allylique 1,3 formel du diénol 2.7, a également été isolé avec un rendement de 20%.

Schéma 137

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La formation in situ du catalyseur Fe(OTf)3 à partir de FeCl3 et de Ag(OTf) a été décrite dans la bibliographie. Dans le cas de l’hydrofonctionnalisation d’alcènes ou d’alcynes, il peut présenter une meilleure activité que FeCl₃, voir Greenhalgh, M. D.; Jones, A. S.; Thomas, S. P. Chem. Cat. Chem. 2015, 7, 190-222.

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Cet acide de Lewis a déjà été utilisé au sein du laboratoire pour activer des acétates allyliques et former des carbonates cycliques, voir Cornil J.; Gonnard, L.; Guérinot, A.; Reymond, S.; Cossy, J. Eur. J. Org. Chem. 2014, 4958-4962.

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Pour déterminer si le diénol conjugué 2.81 pourrait être un intermédiaire réactionnel ou un sous-produit de la réaction, celui-ci a été traité par FeCl3•6H2O (5 mol %) dans le dichlorométhane à ta pendant 2 h. La N-Ts-2-diénylpipéridine 2.80 a alors été isolée avec un rendement de 46%, ce qui laisserait supposer que le FeCl3•6H2O serait capable d’induire la cyclisation du diénol 2.81. Cependant, le rendement modéré pourrait s’expliquer par une coordination du fer par les fonctions hydroxyle et amine de 2.81, ce qui ralentirait considérablement la cyclisation et pourrait conduire à la dégradation du diène 2.81.³²¹ Il serait donc préférable de supprimer la formation de 2.81 lors de la cyclisation de 2.80.

Schéma 138  Influence de l’eau

L’intermédiaire 2.81 pourrait provenir de l’addition nucléophile d’une molécule d’eau sur le carbocation stabilisé intermédiaire formé après activation de l’alcool diallylique 2.7 par FeCl3•6H2O (mécanisme SN1’). Afin de limiter sa formation, le traitement de 2.7 par du FeCl3 non hydraté (5 mol %) a été réalisé (Schéma 139).³²² Après 10 min à ta, la N-Ts-2-diénylpipéridine 2.80 a été isolée avec un rendement de 73% et le diénol conjugué 2.81 n’a pas été détecté.

Schéma 139

Bien que le rendement en 2.80 soit meilleur avec le FeCl3 anhydre, celui-ci étant très hygroscopique, l’utilisation de FeCl3•6H2O, plus facile à manipuler, a été privilégiée pour la suite de l’étude.

 Influence de la température

Une augmentation de la température pourrait favoriser la cyclisation de l’intermédiaire 2.81 et améliorer ainsi le rendement. Lorsque la réaction a été testée dans le dichlorométhane à 50 °C pendant 10 min, l’intermédiaire 2.81 n’a pas été détecté et la pipéridine 2.80 a été isolée avec un rendement de 73% (Tableau 13, entrée 2). Ainsi, l’utilisation de FeCl3•6H2O à 50 °C permet d’avoir un résultat comparable à celui obtenu précédemment avec FeCl3 anhydre à ta. Augmenter la température à 75 °C puis à 100 °C dans le dichloroéthane n’a pas eu d’effet positif sur le rendement de 2.80 compris entre 57% et 69% (Tableau 13, entrées 3 et 4).

321 Notons que cette réaction a été réalisée sur une très petite échelle.

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195 Entrée Solvant T ^2.80 Rdt (%) 1 CH2Cl2 ta 62 2 CH2Cl2 50 °C 73 3 (CH2Cl)2 75 °C 57 4 (CH2Cl)2 100 °C 69 Tableau 13

D’autre part, une diminution de la température pourrait limiter la dégradation de l’intermédiaire 2.81 ou de la pipéridine 2.80. Cependant, lorsque la cyclisation a été réalisée à 0 °C, le diène 2.80 a été isolé avec un rendement faible de 39% (Tableau 14, entrée 2). De plus, la réaction a été totalement inhibée à -78 °C puisque la pipéridine 2.80 n’a pas du tout été formée (Tableau 14, entrée 3).³²³ Entrée T ^2.80 Rdt (%) 1 ta 62 2 0 °C 39 3 -78 °C 0 Tableau 14

Aucune amélioration significative du rendement en produit de cyclisation 2.80 n’a donc été obtenue en faisant varier la température.

 Influence du groupe protecteur

La formation d’un triène intermédiaire instable par élimination de l’alcool de 2.7 pourrait être une autre hypothèse pour expliquer le rendement modéré en 2.80, le sulfonamide pouvant peut-être jouer le rôle de base.³²⁴ C’est pourquoi l’influence de la basicité de l’atome d’azote sur le rendement de la réaction a été étudiée en introduisant un groupe protecteur de l’amine plus électroattracteur. Le trifluoroacétamide 2.21 a donc été traité par FeCl3•6H2O (5 mol %) dans le dichlorométhane à ta pendant 17 h. Cependant, la pipéridine 2.82 n’a pas été formée et le diénol 2.21 a été récupéré en

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Dans les deux cas, il semblerait que le produit de départ n’a pas été totalement consommé mais il n’a en revanche pas été récupéré.

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