Couplage de Kumada-Corriu

Le groupe de Hu a développé un couplage croisé de type Kumada-Corriu catalysé par du nickel entre des halogénures d’alkyle primaires et secondaires et des réactifs de Grignard aromatiques fonctionnalisés par des esters ou des amides.⁴⁸ Le réactif de Grignard 1.B17 a par exemple été préparé par échange halogène-métal entre le 4-bromo-N,N-diéthylbenzamide 1.B16 et iPrMgCl en présence de di[2-(N,N-diméthylaminoéthyl)]éther (O-TMEDA) (Schéma 10).⁴⁹ Signalons que cette réaction d’échange entraîne la formation du bromure d’isopropyle qui entre en compétition directe avec le substrat halogéné à fonctionnaliser lors de la réaction de couplage. Pour obtenir de bons rendements, le réactif de Grignard 1.B17 (1 équiv) a été introduit au pousse-seringue dans une solution de THF contenant un fort excès de la N-Boc-4-iodopipéridine 1.B8 (5 équiv). Ainsi, en présence du pré-catalyseur de nickel Ni-I (3 mol %) et après 2 h de réaction dans le THF à ta, la pipéridine 1.B18 a été isolée avec un rendement modéré de 60%.^50,51 Signalons que l’additif O-TMEDA permettrait de stabiliser les réactifs de Grignard fonctionnalisés en complexant l’atome de Mg sans intervenir en tant que ligand de l’atome de nickel.⁵² Cette complexation aurait également pour effet de rendre le réactif de Grignard plus nucléophile et donc plus réactif lors du couplage

47 De plus, les réactifs de Grignard sont généralement moins chers que les acides boroniques.

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Vechorkin, O.; Proust, V.; Hu, X. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 9756-9766.

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Pour la préparation des réactifs de Grignard fonctionnalisés, les auteurs ont modifié la procédure initialement décrite par le groupe de Knochel, voir Knochel, P.; Dohle, W.; Gommermann, N.; Kneisel, F. F.; Kopp, F.; Korn, T.; Sapountzis, I.; Vu, V. A. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 4302-4320.

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Le pré-catalyseur de nickel Ni-I est stable et facile à manipuler. Pour sa préparation, voir Csok, Z.; Vechorkin, O.; Harkins, S. B.; Scopelliti, R.; Hu, X. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 8156-8157.

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Pour tenter de limiter les pertes, la pipéridine iodée 1.B8 a été récupérée à hauteur de 2.6 équivalents.

29 croisé. Les auteurs ont effectivement remarqué que l’utilisation de cet additif permet de limiter la formation de sous-produits issus de l’homocouplage des deux partenaires et donc d’obtenir de meilleurs rendements en produit de couplage attendu.⁵³

Schéma 10

Les couplages de type Kumada-Corriu catalysés par des complexes de fer, moins chers et moins toxiques que les complexes de nickel, ont également été étudiés. Par exemple, le groupe de Gaertner a montré que le liquide ionique bmim-FeCl4 catalysait efficacement le couplage croisé entre des halogénures d’alkyle secondaires et des réactifs de Grignard aromatiques.⁵⁴ Ce liquide ionique, facilement préparé par traitement du FeCl3•6H2O (1 équiv) par le chlorure de butylméthylimidazolium (1 équiv), est stable à l’air.⁵⁵ Ainsi, lorsque la N-Me-4-bromopipéridine 1.B19 (1 équiv) a été traitée par le bromure de p-fluorophénylmagnésium 1.B20 (2,5 équiv) en présence de bmim-FeCl4 (5 mol %), le produit de couplage 1.B21 a été obtenu avec un rendement de 79% (Schéma 11). Selon les auteurs, l’avantage principal de ce système biphasique liquide ionique/Et2O repose sur le recyclage du liquide ionique (catalyseur) qui, après 5 cycles, donne un rendement en produit de couplage croisé similaire. En revanche, d’un point de vue pratique, la séparation de phase doit être relativement difficile au vue de la quantité de liquide ionique introduite. De plus, l’analyse de la partie expérimentale s’avère remettre en cause la notion de recyclage puisque 5 mol % de bmim-FeCl4 frais semblerait être ajouté à chaque cycle. Toutefois, la perspective de développer un couplage croisé énantiosélectif en utilisant un liquide ionique chiral reste intéressante.

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L’O-TMEDA pourrait également avoir un impact sur l’équilibre de Schlenk en favorisant la formation de RMgX, voir Yousef, R. I.; Walfort, B.; Rüffer, T.; Wagner, C.; Schmidt, H.; Herzog, R.; Steinborn, D. J. Organomet.

Chem. 2005, 690, 1178-1191.

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Bica, K.; Gaertner, P. Org. Lett. 2006, 8, 733-735.

55 Ce liquide ionique trouve pour la première fois une application en couplage croisé. Il a été découvert en 2004 par le groupe de Hamaguchi, voir Hayashi, S.; Hamaguchi, H. Chem. Lett. 2004, 33, 1590-1591.

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Schéma 11

Le groupe de Hu a d’ailleurs récemment tenté de développer un couplage croisé énantiosélectif de type Kumada catalysé par du fer entre des halogénures d’alkyle et des réactifs de Grignard aromatiques. Pour ce faire, plusieurs catalyseurs de fer optiquement actifs (Fe-I à Fe-IV), où l’atome de fer est complexé par un ligand BOPA (Bis-Oxazolinyl-Phényl-Amido), ont été synthétisés (Schéma 12).^56,57 L’utilisation d’un ligand BOPA tridentate type pince permet de stabiliser le complexe de fer à différents degrés d’oxydation et empêche ainsi la formation de nanoparticules de fer. De plus, la modulabilité au niveau des substituants R du motif chiral oxazoline permet d’introduire de la diversité et d’étudier l’impact sur le rendement et sur l’excès énantiomérique de la réaction de couplage. Ainsi, l’efficacité du catalyseur Fe-IV (5 mol %) a d’abord été mise en évidence par les auteurs puisque la N-Boc-4-iodopipéridine 1.B8 (1 équiv) a été couplée avec le bromure de phénylmagnésium 1.B22 (1 équiv) avec un très bon rendement de 88% après seulement 1 h de réaction à ta dans le THF. Toutefois, lorsque des halogénures d’alkyle pro-chiraux ont été utilisés, de faibles excès énantiomériques atteignant 19% ont été obtenus pour la réaction de couplage, soulignant la difficulté de mettre au point un couplage de Kumada asymétrique.⁵⁸

Schéma 12

En revanche, un couplage de Kumada diastéréosélectif entre une 4-bromopipéridine substituée en C3 et un réactif de Grignard aromatique a été décrit par le groupe de Linclau.⁵⁹ Ainsi, la pipéridine

56 Bauer, G.; Cheung, C. W.; Hu, X. Synthesis 2015, 47, 1726-1732.

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Pour la synthèse du catalyseur, voir Inagaki, T.; Phong, L. T.; Furuta, A.; Ito, J. Chem. Eur. J. 2010, 16, 3090-3096.

Pour la synthèse des ligands BOPA, voir référence 56.

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Aujourd’hui, un seul couplage croisé énantiosélectif de type Kumada catalysé par du fer entre des α-chloroesters et des réactifs de Grignard aromatiques a été décrit, voir Jin, M.; Adak, L.; Nakamura, M. J. Am.

Chem. Soc. 2015, 137, 7128-7134.

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31 disubstituée trans-1.B23 (trans/cis > 99:1) (1 équiv) et le bromure de p-fluorophénylmagnésium 1.B20 (2 équiv) ont été mis en réaction en présence d’un système catalytique optimisé composé de Co(acac)3 (10 mol %), de TMEDA (50 mol %) et d’hexaméthylènetétramine (HMTA) (50 mol %) dans le MeTHF à ta pendant 2 h (Tableau 2, entrée 1).⁶⁰ Le produit de couplage 1.B24 a été formé majoritairement (trans-1.B24/cis-1.B24 = 9:1) mais le produit de départ n’a pas été totalement consommé et le produit 1.B25 issu de la β-H élimination a également été formé (1.B23/1.B24/1.B25 = 15:80:5)⁶⁵. Lorsque la réaction a été réalisée à l’échelle du gramme à partir de la pipéridine disubstituée 1.B23 présente sous forme d’un mélange de diastéréoisomères (trans-1.B23/cis-1.B23 = 30:70), le rapport 1.B23/1.B24/1.B25⁶⁵ a légèrement évolué à 11:88:<1 avec un rapport diastéréroisomérique trans-1.B24/cis-1.B24 de 88:12 (Tableau 2, entrée 2). Dans ce cas, les produits trans-1.B24 et cis-1.B24 ont été isolés en mélange avec un rendement de 76%. Signalons que la stéréochimie relative de l’atome de brome en C4 par rapport au substituant en C3 de 1.B23 n’a pas d’influence sur le rapport diastéréroisomérique de 1.B24. Ainsi, suite à ces résultats, les auteurs confirment la diastéréoconvergence de la réaction de couplage croisé catalysée par du cobalt, diastéréoconvergence qui s’expliquerait par le passage par des intermédiaires radicalaires au cours du cycle catalytique.^61,62 Une simple déprotection de l’amine a ensuite permis aux auteurs d’obtenir la (±)-paroxétine, un antidépresseur, avec un rendement quantitatif.⁶³

Entrée ^1.B23