Fonctionnalisation par couplage croisé réducteur

Pour rappel, cette partie ne traite que des couplages croisés réducteurs dont le cycle catalytique ne fait pas intervenir d’espèce organométallique (Cycle 1, Schéma 2).¹⁶

I.1.2.1. Réducteur : Zn métallique

Un couplage croisé réducteur entre des bromures d’alkyle secondaires non activés⁷⁶ et des bromures d’aryle catalysé par du nickel a été décrit par le groupe de Gong en 2012.^77,78 Après une optimisation des conditions opératoires, une bibliothèque d’(hétéro)arylpipéridines a été obtenue par couplage entre la N-Ts-4-bromopipéridine 1.B4 (1 équiv) et les bromures d’(hétéro)aryle correspondants (1 équiv) en présence de NiI2 (10 mol %), de dtbpy (10 mol %), de pyridine (Py) (1 équiv), de MgCl2

(1 équiv) ainsi que d’un réducteur, le zinc (Zn) (2 équiv), dans le DMA à ta (Schéma 16). Les 4-arylpipéridines 1.B39 à 1.B41, possédant un méthoxy en position para, méta ou ortho du noyau aromatique, ont été isolées avec des rendements respectifs de 91%, 79% et 83%. La réaction tolère également la présence de substituants électroattracteurs ou de fonctions amines ou alcools libres. En effet, les produits de couplage 1.B42 à 1.B45 ont été obtenus avec des rendements compris entre 44% et 80%. Enfin, des bromures d’(hétéro)aryle comme la 2-bromopyridine ou la 8-bromoquinoline ont été couplés et les produits correspondants 1.B46 et 1.B47 ont été isolés avec des rendements respectifs de 38% et 96%.⁷⁹ En ce qui concerne le rôle des additifs, les auteurs supposent que la présence de MgCl2 active la surface du Zn.⁸⁰ La pyridine améliorerait la réactivité des bromures d’aryles puisque l’introduction de seulement 10 mol % de pyridine entraîne une chute de rendement en produit de couplage et favorise la formation du produit d’homocouplage issu du bromure d’alkyle.

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Est considéré comme halogénure d’alkyle activé tout alkyle possédant un atome d’halogène en position allylique, benzylique, anomérique ou en α de groupements mésomères électroattracteurs.

77Wang, S.; Qian, Q.; Gong, H. Org. Lett. 2012, 14, 3352-3355.

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Avant la publication de leurs travaux, les rendements obtenus en utilisant les méthodes décrites dans la bibliographie étaient modérés (<60%) et/ou une température élevée ainsi que des ligands type phosphine relativement chers étaient nécessaires.

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Signalons que dans ces conditions, les iodures d’aryle sont peu réactifs alors que les chlorures d’aryle substitués par un groupement électroattracteur sont compatibles. Dans le cas des chlorures d’aryle, il est nécessaire de chauffer le milieu réactionnel à 50 °C et d’ajouter un autre additif (Bu₄NBr, 1 équiv) qui pourrait activer le Zn en retirant les sels à sa surface.

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Une autre hypothèse sera formulée deux ans plus tard par le groupe de Gong. En effet, MgCl2 pourrait intervenir lors de l’étape de réduction du nickel(II) par le Zn, voir Zhao, C.; Jia, X.; Wang, X.; Gong, H. J. Am.

37 Schéma 16

Deux ans plus tard, des conditions optimisées pour réaliser le couplage entre des bromures d’alkyle secondaires et des pyridines halogénées ont été publiées par le groupe de Ling.^81,82 En effet, l’halogénopyridine ainsi que le Zn ont été introduits en plus grand excès et l’ajout supplémentaire de Bu4NBr (50 mol %) en tant qu’additif a été effectué (Schéma 17).⁷⁹ Dans ces conditions, la pipéridine 1.B46 a été isolée avec un rendement de 70% à partir de la 2-bromopyridine alors que ce produit avait précédemment été obtenu par le groupe de Gong avec un rendement de 38%. La pipéridine 1.B46 a également été formée à partir de la 2-chloropyridine mais avec un rendement plus faible de 42%. D’autre part, des rendements modérés en produit de couplage 1.B48 et 1.B49 (entre 41% et 45%) ont été obtenus en présence de 2-bromopyridines substituées par un méthyle. Signalons que ces conditions restent très largement dépendantes des substrats puisque le produit de couplage 1.B50 issu du couplage entre 1.B4 et la 2-bromoquinoline n’a pas été formé. Les auteurs précisent que le MgCl2 pourrait modifier la nature diélectrique du solvant ou coordinner les complexes de nickel intermédiaires.⁸³

81 Liu, H.; Liang, Z.; Qian, Q.; Lin, K. Synth. Comm. 2014, 44, 2999-3007.

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Le groupe de Weix a également publié un système catalytique optimisé permettant le couplage croisé réducteur catalysé par du nickel entre des bromures d’alkyle primaires et des 2-chloropyridines, voir Everson, D. A.; Buonomo, J. A.; Weix, D. J. Synlett 2014, 25, 233-238.

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Schéma 17

En 2015, l’entreprise pharmaceutique Merck a déposé un brevet dans lequel figurent deux couplages croisés réducteurs catalysés par du nickel impliquant des 4- et 3-iodopipéridines.⁸⁴ Ainsi les pipéridines 1.B53 et 1.B54 ont été formées par couplage croisé réducteur entre les pipéridines iodées correspondantes 1.B51 et 1.B37 (2 équiv) et le tétrazole 1.B52 (1 équiv) en présence de NiCl2•glyme (10 mol %), du ligand 2,2':6',2''-terpyridine L1 ou 4,4',4''-tri-tert-butyl-2,2':6',2''-terpyridine L2 (60 mol %) et de forts excès de Zn (6 équiv) et de pyridine (5 équiv) dans le DMA à 100 °C pendant 2 h sous irradiation micro-onde (Schéma 18). Des conditions dures (charge catalytique élevée, haute température, excès de réducteur et d’additif) ont donc été utilisées et aucune donnée sur le rendement de ces deux réactions n’a été communiquée.

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Merck Sharp and Dohme Corp.; Mandal, M.; Tang, H.; Xiao, L.; Su, J.; Li, G.; Yang, S. W.; Pan, W.; Tang, H.; DeJesus, R.; Hicks, J.; Lombardo, M.; Chu, H.; Hagmann, W.; Pasternak, A.; Gu, X.; Jiang, J.; Dong, S.; Ding, F. X.; London, C.; Biswas, D.; Young, K.; Hunter, D. N.; Zhao, Z.; Yang, D. WO2015/112441 A1, 2015 et US2016/333021 A1, 2016.

39 Schéma 18

I.1.2.2. Réducteur : Mn métallique

Le groupe de Molander a développé un couplage croisé réducteur catalysé par du nickel entre des hétérocycles azotés saturés bromés et des (hétéro)aryles bromés.⁸⁵ L’avantage majeur de ces travaux repose sur le choix du réducteur, le manganèse. En effet, la poudre de manganèse ne requiert aucune activation alors que la poussière de zinc doit être activée par lavage à l’acide chlorhydrique aqueux. De plus, selon les auteurs, des résultats non reproductibles pourraient être obtenus selon le type de stockage et la durée de conservation de la poussière de zinc. Deux séries de conditions opératoires ont été mises au point par l’équipe de Molander selon la nature du partenaire aryle (bromure d’aryle ou bromure d’hétéroaryle). Ainsi, en présence d’un bromure d’aryle (1 équiv), la

N-Boc-4-bromopipéridine 1.B7 (1 équiv) a été traitée avec du NiCl2•glyme (10 mol %), de la phénanthroline (Phen) (20 mol %), de la 4-éthylpyridine (4-éthylPy) (50 mol %), du NaBF4 (50 mol %) et du Mn (2 équiv) dans le MeOH à 60 °C pendant 18 h (Schéma 19). Les pipéridines 1.B56 et 1.B57, dont le noyau aromatique est substitué par un amide ou une cétone, ont alors été isolées avec des rendements respectifs de 53% et 62%. La N-Boc-3-bromopipéridine 1.B55 a également été couplée avec le p-bromoanisole avec une efficacité moyenne puisque le produit de couplage attendu 1.B58 a été isolé avec un rendement de 50%. Les rendements modérés s’expliquent par la formation minoritaire de deux sous-produits: le produit de déshalogénation issu de la bromopipéridine et le produit d’homocouplage issu du bromure d’aryle.

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Schéma 19

Une modification des conditions opératoires a ensuite été effectuée pour réaliser le couplage de bromopipéridines avec des hétéroaryles bromés. Ainsi, les pipéridines 1.B59 à 1.B62 fonctionnalisées en C4 par une quinoline, un indole ou une quinoxaline ont été isolées avec des rendements compris entre 27% et 60% (Schéma 20). La réaction présente une efficacité similaire avec la