Synthèse de cyclooctènes

Synthétiser des cycles à huit chaînons à partir de précurseurs acycliques constitue un vrai défi pour les chimistes organiciens, en raison des tensions de cycle et des interactions transannulaires qui sont défavorables tant sur le plan entropique qu’enthalpique.

Ces cycles ont été étudiés sur le plan conformationnel, et il a été montré qu’il existe trois grandes familles de conformation63_{: bateau-chaise, couronne, et bateau-bateau (Schéma 40). Si}

l’interconversion entre ces conformations dépend grandement des substituants, celle réputée la plus stable est néanmoins la conformation bateau-chaise, pour laquelle les interactions transannulaires et la tension de cycle sont les plus faibles.

Schéma 40 : Conformations de cycles à huit chaînons

Pour la synthèse de ces cycles, de nombreuses méthodes ont été utilisées, comme l’attestent les nombreux exemples que nous avons présentés pour la fermeture du cycle B du taxol. Assez tôt, des métathèses ont été testées pour la synthèse de tels cycles, et les premiers résultats en ont montré la difficulté. Les premières tentatives de Grubbs en 1995 se sont révélées infructueuses et n’ont conduit qu’à des produits de dimérisation, ceci malgré une très forte dilution64 _{(Schéma 41).}

62 _{Pour une revue sur la synthèse de cyclooctènes par métathèse, voir :}

Michaut, A.; Rodrigez, J. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 5740-5750.

63 _{Anet, F. A. L.; Anet, R. Top. Curr. Chem. 1974, 45, 169-220.}

Still, W. C.; Galynker, I. Tetrahedron 1981, 37, 3981-3996.

Introduction 49

R

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R

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Catalyseur Rendement

Schéma 41 : Premiers essais de Grubbs

Il a néanmoins été prouvé qu’en augmentant la contrainte conformationnelle, la cyclisation pouvait avoir lieu. Grubbs a ainsi montré qu’en adjoignant un cycle à six chaînons au précurseur il pouvait obtenir des résultats intéressants (Schéma 42). Il a par la même démontré que les précurseurs munis d’une jonction de cycle cis étaient moins bons que ceux présentant une jonction trans : de mauvaises conversions et des produits de dimérisation ont été obtenus.

Schéma 42 : Influence de la contrainte conformationelle

Ce résultat a pu être directement appliqué par Fürstner lors de la synthèse du dactylol.65

Dans cet exemple, la contrainte est donnée par un cycle à cinq chaînons et par un groupement

gem-diméthyle, qui rigidifient tous deux la conformation du substrats. La réaction de métathèse s’est alors effectuée en présence de catalyseur de Schrock avec un excellent rendement (Schéma 43).

Schéma 43 : Synthèse du dactylol par Fürstner

Chapitre I

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Le problème de la configuration adéquate pour la cyclisation a récemment été illustré par Tori lors d’une étude sur la synthèse totale de YW369966 _{(Schéma 44). Dans cet exemple,}

quatre diastéréoisomères (au niveau de l’époxyde et d’un hydrogène homoallylique) ont été soumis aux mêmes conditions de réaction. Un seul diastéréoisomère a cyclisé (et heureusement pour Tori, celui-ci correspond au bon isomère, nécessaire à la poursuite de la synthèse). Tout cela montre l’importance de la conformation de la molécule, et illustre un peu plus la difficulté de ce type de cyclisation.

Schéma 44 : Tentatives de cyclisation par Tori

De nombreux autres exemples sont venus illustrer ce type de métathèse cyclisante. Nous allons seulement en montrer deux autres qui nous touchent particulièrement, car elles participent à la synthèse du cycle B du taxol.67

Le premier exemple concerne des travaux de Blechert sur la synthèse d’un modèle du bicycle AB68. Le précurseur de métathèse a pu être facilement obtenu à partir du β-pinène sous la forme de deux diastéréoisomères. Et mis en présence de catalyseur de Grubbs de première génération, seul un de ces isomères a cyclisé, l’autre conduisant à un produit de dimérisation, sans doute à cause d’une gène stérique entre l’acétate et un méthyle du cycle A.

Enfin, Srikrishna est parvenu à former un cycle BC avec un excellent rendement69_{, cycle}

auquel il manque néanmoins le gem-diméthyle ainsi que le diol en C1-C2 (Schéma 45).

66 _{Mizutani, R.; Nakashima, K.; Saito, Y.; Sono, M.; Tori, M. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 2225-2227.} 67 _{Un troisième exemple publié par Juan Granja en 2008 sera étudié en détail dans le troisième chapitre.} 68 _{Wenz, M.; Großbach, D.; Beitzel, M.; Blechert, S. Synthesis 1999, 607-614.}

Introduction

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Schéma 45 : Synthèses de cycles AB et BC par Blechert et Srikrishna

Ces deux exemples nous montrent qu’il est possible d’appliquer la métathèse des oléfines à des molécules comme le taxol. Cependant, la simplicité de ces substrats nous montre également que former un tricycle ABC dans son intégralité reste un défi et qu’il reste encore un long chemin à parcourir.

IV.

Présentation du travail

Notre étude sur la synthèse du tricycle ABC du taxol se découpe en deux parties distinctes, chacune étant le prolongement de travaux précédemment entrepris au laboratoire. Nous nous concentrerons sur la synthèse du tricycle du 7-désoxytaxol qui est a priori plus simple à mettre en place, et qui, comme nous l’avons dit plus tôt, possède une cytotoxicité comparable à celle du taxol.

Dans un premier temps, nous étudierons la fermeture du cycle B selon les carbones C10 et C11. Après avoir couplé les cycles A et C par une réaction de Shapiro, nous utiliserons une métathèse relais cyclisante pour tenter de coupler ces deux carbones (Schéma 46).

Chapitre I

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Dans un second temps, nous utiliserons une métathèse ène-yne-ène pour former en une seule étape les cycles A et B, en partant d’une chaîne linéaire faisant office de précurseur du cycle A (Schéma 47).

Chapitre II

Fermeture du cycle B par