b Suite de la synthèse
2. Précurseur à chaîne oxygénée
Nous avons donc testé 235 en métathèse. Mais une fois encore, nous n’avons pas été en mesure d’identifier un produit de métathèse relais (Schéma 120).
G2 DCM, , 1.5 mM mélange complexe O O 235 O O
Schéma 120 : Essais de métathèse avec 235
Nous avons donc essayé de modifier le groupe protecteur du diol, toujours dans le but d’augmenter les degrés de liberté du substrat.
Dans un premier temps, nous avons tenté de transformer le carbonate en benzoate, comme cela a été fait par exemple par Danishefsky (Schéma 120).
Chapitre II
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Schéma 121 : Benzoylation par Danishefsky
L’alcool 234 à alors été protégé en éther de tert-butyltriméthylsilyle, et nous avons ensuite essayé d’ouvrir le carbonate. Mais dans notre cas, même l’utilisation de trente équivalents de phényllithium ne nous a laissé que le produit de départ inchangé (Schéma 121).
Schéma 122 : Echec de la benzoylation de 235
Nous avons ensuite essayé d’hydrolyser le carbonate pour obtenir le diol correspondant. Un traitement de 235 à l’acide chlorhydrique dilué nous a laissé le produit de départ inchangé. En revanche, un traitement basique, même assez doux, ne nous a mené qu’à des produits de dégradation (Schéma 123).
Fermeture du cycle B par métathèse relais cyclisante
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Nous avons mené une dernière tentative pour obtenir ce même diol. En partant du triol
232, nous avons essayé de monoprotéger l’alcool primaire, a priori plus réactif, par du bromure d’allyle. Mais une fois encore, nous n’avons obtenu qu’un mélange complexe de composés, sûrement issus d’une protection non sélective (Schéma 124).
Chapitre II
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VI.
Conclusion et perspectives
Nous sommes donc parvenus à synthétiser des précurseurs de métathèse relais cyclisante munis d’une chaîne latérale carbonée et oxygénée. Ces précurseurs ont été obtenus à partir d’un vinyl triflate par des couplages de Stille et de Sonogashira.
Schéma 125 : Synthèse de précurseurs de métathèse
Mais les essais de métathèse relais cyclisante se sont révélés infructueux quelque soit la chaîne latérale utilisée. L’ouverture du carbonate en série carbonée n’a pas non plus permis la cyclisation du cycle B.
Fermeture du cycle B par métathèse relais cyclisante
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Schéma 126 : Echec des métathèses
Cependant, il resterait plusieurs pistes à suivre avant d’avoir fait le tour de cette voie :
Groupe protecteur non cyclique en série oxygénée
Lors de nos tentatives de protection du triol 232 en carbonate, nous avons sans le vouloir réussi à protéger uniquement l’alcool primaire en carbamate par action du carbonyle diimidazole dans le tétrahydrofurane. Il suffirait ensuite de protéger sélectivement l’alcool secondaire130, d’hydrolyser le carbamate, et de protéger l’alcool primaire obtenu par du bromure
d’allyle pour obtenir le substrat désiré.
Schéma 127 : Mise en place d’un groupe protecteur non cyclique
130 Comme nous le verrons dans le chapitre suivant, Damien Bourgeois est parvenu à protéger sélectivement
Chapitre II
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Etude des autres configurations
Pour chaque série, nous n’avons testé qu’une seule configuration au niveau de la double liaison. Il serait donc intéressant de synthétiser des substrats munis de l’autre configuration.
Pour la série oxygénée, nous avons déjà synthétisé la double liaison E par couplage de Stille entre le vinyl triflate BM02 et le stannane 220. Une synthèse similaire permettrait ensuite d’obtenir un substrat de métathèse muni de la liaison E.
Schéma 128 : Voie de synthèse d’un substrat oxygéné E
Pour ce qui est de la série carbonée, la double liaison Z pourrait être obtenue par un couplage de Sonogashira entre le vinyl triflate BM02 et l’alcool 207, suivi d’une hydrogénation de la triple liaison. Une séquence réactionnelle identique permettrait alors de synthétiser le substrat Z.
Fermeture du cycle B par métathèse relais cyclisante
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Schéma 129 : Voie de synthèse d’un substrat carboné E
Substitution de la chaîne carbonée
La métathèse avec le composé 217 a conduit à un produit de dimérisation, ce qui montre que le relais a du mal à se faire. Pour l’aider, on pourrait imaginer de substituer la chaîne latérale par un groupement gem-diméthyle, ce qui permettrait de profiter d’un effet Thorpe- Ingold qui rapprocherait les deux doubles liaisons, facilitant alors la métathèse relais.
Il faudrait donc synthétiser un nouvel alcyne précurseur de la chaîne latérale. Pour cela, on pourrait utiliser un bromo-alcool décrit dans la littérature131.. L’alcool pourrait être protégé,
puis le brome pourrait être substitué par de l’acétylure de lithium pour obtenir l’alcyne désiré. Cette chaîne pourrait ensuite être rattachée soit par couplage de Stille, soit par couplage de Sonogashira afin d’obtenir des substrats de métathèse E ou Z (Schéma 130).
Chapitre II
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Schéma 130 : Voie de synthèse pour une chaîne gem-diméthylée
Chaîne latérale en C9
Une autre possibilité serait de non plus mettre en place la chaîne relais en C10, mais en C9. Cela permettrait de former le premier carbène au niveau de la double liaison néopentylique, là où il ne se formait pas auparavant.
Pour obtenir le précurseur de métathèse nécessaire, il faudrait tout d’abord synthétiser un nouveau cycle C muni de la chaîne latérale. Pour cela, il serait possible de formyler dans un premier temps de la cyclohexanone avant de méthyler le β-cétoaldéhyde obtenu.132 Une réaction
de Wittig sélective au niveau de l’aldéhyde permettrait ensuite de mettre en place la chaîne latérale désirée. La cétone ainsi obtenue pourrait ensuite être transformé en l’hydrazone correspondante qui serait enfin couplée avec l’aldéhyde BM06b pour obtenir un précurseur de métathèse relais cylisante.
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