Une fois le cycle C synthétisé, celui-ci a été mis en présence de tert-butyllithium pour former le vinyl lithien.79 Il a ensuite été additionné sur le cycle A pour former l’adduit DB07
avec un très bon rendement.80 L’éther de trimétylsilyle a ensuite été clivé pour obtenir le diol
DB08 (Schéma 60).
Schéma 60 : Synthèse du diol DB08 par réaction de Shapiro
Le diol DB08 a ensuite pu être transformé en divers précurseurs de métathèse, en protégeant le diol par divers groupements (Schéma 61).
79 Le mécanisme de la réaction de Shapiro sera expliqué ultérieurement.
80 Ce couplage s’accompagne d’une migration du groupement triméthylsilyle dont le mécanisme sera également
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Schéma 61 : Préparation de précurseurs de métathèse
Ces divers composés ont ensuite été testés en métathèse. Mais à chaque fois, aucune réaction n’a eu lieu, quelque soit le catalyseur utilisé (Schrock ou Grubbs), et même dans des quantités substœchiométriques (jusqu’à 50%). Le produit de départ est intégralement récupéré. Cela laisse à penser que le catalyseur ne réagit avec aucune des deux doubles liaisons, même avec celle en C9, qui n’est pourtant plus conjuguée comme auparavant. Cependant, cette double liaison se trouve en position néo-pentylique, et la gène stérique pourrait expliquer son absence de réactivité (Schéma 62). Pour que la métathèse ait lieu, il faut donc forcer le catalyseur à réagir avec une de ces deux doubles liaisons, et ainsi obtenir le premier carbène qui pourrait ensuite provoquer la cyclisation. Pour cela, nous nous sommes tournés vers un nouveau type de métathèse développé récemment : la métathèse relais cyclisante (RRCM).
Chapitre II
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II.
La métathèse relais cyclisante
81La métathèse relais cyclisante a été pour la première fois observée par Parrain et Santelli en 1998,82 mais n’a commencé à être réellement étudiée qu’à partir de 2004 et les travaux de
Hoye.83 Cette stratégie permet d’activer une oléfine qui dans des conditions classiques ne réagit
pas en métathèse. Pour cela, il propose d’adjoindre à cette oléfine une chaîne latérale munie d’une double liaison terminale moins désactivée (d’un point de vue électronique ou stérique). Celle-ci va alors pouvoir réagir avec le catalyseur. Une première métathèse a alors lieu, avec formation d’un premier cycle généralement volatile. C’est le moteur de la réaction. Le métal se retrouve ainsi au niveau de la première double liaison qui ne réagissait pas auparavant, et la métathèse cyclisante peut enfin avoir lieu. Hoye a pu appliquer cette méthodologie sur un composé muni de deux oléfines terminales gem-disubstituées. En présence de catalyseur de Grubbs de première génération, celles-ci sont trop encombrées pour permettre au carbène métallique de se former et aucune réaction n’a lieu. En revanche, avec la chaîne latérale, la cyclisation s’effectue avec un assez bon rendement (Schéma 63).
Schéma 63 : Premier exemple de métathèse relais cyclisante par Hoye
81 Pour une mini revue sur la métathèse relais cyclisante, voir :
Wallace, D. J. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1912-1915.
82 Michaut, M.; Parrain, J. L.; Santelli, M. Chem. Comm. 1998, 2567-2568.
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La métathèse relais a rapidement été appliquée à la synthèse totale de molécules naturelles. Porco a ainsi utilisé cette méthodologie pour la synthèse de l’oximidine III.84 Pour cette synthèse, la présence de la chaîne latérale permet d’augmenter significativement la cyclisation, avec un rendement de 71% là où il n’obtenait que 15% sans (Schéma 64).
O O O H OPMB O O O H OPMB G2 71% O O O H H N O N OH TBSO TBSO Oximidine III OMe
Schéma 64 : Utilisation de la métathèse relais cyclisante par Porco
De façon encore plus ambitieuse, la métathèse relais a pu être appliqué par Trauner à la dernière étape de sa synthèse de la (-)-archazolide B.85 Dans cet exemple, la chaîne sert à
transférer le carbène sur un diène conjugué qui autrement ne réagirait pas. Le rendement obtenu est assez faible (27%), mais peut néanmoins être considéré satisfaisant compte tenu de la complexité et de la taille du cycle (Schéma 65).
Schéma 65 : Utilisation de la RRCM par Trauner
84 Wang, X. Bowman, E. J. ; Bowman, B. J. ; Porco Jr, J. A. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 3601-3605. 85 Roethle, P. A. ; Chen, I. T. ; Trauner, D. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 8960-8961.
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La métathèse relais a également pu être appliquée à la synthèse de cyclooctènes, ce qui rejoint la stratégie que nous avons envisagée. Comme nous l’avons montré précédemment, il est particulièrement difficile d’obtenir des cyclooctènes à partir de composés linéaires.86
Néanmoins, Percy est récemment parvenu à synthétiser un cyclooctène trisubstitué par cette méthode87 (Schéma 66).
Schéma 66 : Synthèse d’un cyclooctène par RRCM
D’autres types de chaîne latérale ont également été utilisés. Ainsi, du fait de la facilité de sa mise en place, de nombreux groupes ont effectué des métathèses relais cyclisantes sur des substrats munis d’une chaine latérale oxygénée. Au cours du relais, c’est alors du dihydrofurane volatil qui est libéré. Une telle chaîne a par exemple été utilisée par Crimmins lors de la synthèse de la pyranicine.88 La métathèse relais permet alors d’obtenir une furanone avec un bon rendement (Schéma 67). O O OPMB O PMBO O O G2 69%
Schéma 67 : Utilisation de la RRCM par Crimmins
A de rares occasions, d’autres types de chaînes beaucoup plus exotiques ont été utilisés. Burke a ainsi utilisé un allylfluorophényle comme chaîne relais lors de sa synthèse de la (+)- didemniserinolipide B,89 ce qui lui a permis d’obtenir une cyclisation avec un bon rendement, et
surtout propre, là où l’absence de relais entraîne des problèmes de dégradation. La métathèse relais a pu également être utilisée de façon judicieuse par Fujiwara, qui est parvenu à effectuer
86 Cf. schéma 41.
87 Ashworth, I. W.; Miles, J. A. L.; Nelson, D. J.; Percy, J. M.; Singh, K. Tetrahedron 2009, 65, 9637-9646. 88 Crimmins, M. T.; Jacobs, D. L. Org. Lett. 2009, 11, 2695-2698.
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une cyclisation tout en clivant une copule chirale qui lui avait permis de mettre en place plusieurs centres asymétriques90 (Schéma 68).
Schéma 68 : RRCM avec des chaînes exotiques
Comme nous venons de le voir, deux principaux types de chaîne latérale sont en général utilisés. Nous avons développé en parallèle la synthèse de substrats de métathèse relais possédant des chaînes carbonnée et oxygénée.
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