Pour synthétiser l’alcyne muni d’un alcool libre, nous aurions pu déprotéger l’ester de
para-méthoxybenzyle de 202. Nous avons cependant choisi une autre approche beaucoup plus directe. Nous avons décidé de synthétiser cet alcool en faisant migrer la triple liaison de l’hept-3-yn-1-ol commercial. Pour cela, nous avons utilisé un mélange hydrure de sodium/éthylènediamine.109
Le mélange entre l’hydrure de sodium et l’éthylènediamine forme une superbase qui permet de faire migrer la triple liaison.110 Or il a été montré que, d’un point de vue
thermodynamique, les alcynes internes sont favorisés par rapport aux alcynes terminaux.111 Ce
qui rend cette migration contra-thermodynamique, c’est qu’il se forme un acétylure de sodium qui précipite dans le milieu. Une acidification permet ensuite de récupérer l’alcyne terminal.
Nous avons donc fait subir ces conditions à l’hept-3-yn-1-ol pour obtenir l’alcool 207 avec un rendement de 57%112 (Schéma 88).
108 Nous aurions pu essayer l’utilisation d’anhydride triflique pour former un meilleur groupe partant, mais ce
n’aurait pas été en accord avec notre ambition première de réduction des coûts.
109 Denmark, S. E. ; Yang, S.-M. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 2102-2104. 110 Brown, C. A. ; Yamashita, A. J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 891-892. 111 Moore, W. R. ; Ward, H. R. J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 86-89. 112 Ce modeste rendement est dû à la volatilité de 107.
Fermeture du cycle B par métathèse relais cyclisante
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Schéma 88 : Synthèse de l’alcool 207
207 a ensuite été transformé en vinyl stannane 208 avec un rendement de 66% en suivant la même procédure qu’auparavant. Celui-ci a ensuite été mis en jeu dans un couplage de Stille pour obtenir l’adduit 209 avec un rendement de 87%, sous la forme d’un mélange 6:1 en faveur de l’isomère E (Schéma 89).
OH 207 OH 208 Bu3Sn (Bu3Sn)2O, AIBN PMHS BM02 Pd(PPh3)4, LiCl THF 66% 87% E/Z = 3:1 O O 209 HO E/Z = 6:1
Schéma 89 : Synthèse de l’alcool 209
Comme nous l’avons vu, avant de mettre en place la cyanhydrine protégée, il nous fallait éliminer l’alcool. Pour cela, nous nous sommes dans un premier temps tournés vers une élimination de Grieco.113
Cette méthode permet l’élimination d’un hydroxyle primaire pour obtenir l’oléfine correspondante. Dans un premier temps, la tributylphosphine se combine à l’ortho- nitrophenylsélénocyanate pour former un sel de sélénophosphonium. Le phosphore se déplace ensuite sur l’alcool primaire pour former un oxaphosphonium, qui est alors attaqué par l’anion sélénate, ce qui libère de l’oxyde de tributylphosphine. Dans le même temps s’est formé un alkylsélénure. Un traitement par du peroxyde d’hydrogène fournit le sélénoxyde correspondant,
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qui s’élimine spontanément suivant une sigmatropie [1,5] pour fournir l’oléfine désirée (Schéma 90). NO2 SeCN PBu3 NO2 SePBu3 CN OH R NO2 Se O R PBu3 NO2 Se Bu3P=O R H2O2 NO2 Se H O NO2 SeOH R [1,5] R
Schéma 90 : Mécanisme de l’élimination de Grieco
Nous avons donc utilisé cette méthodologie pour éliminer l’alcool primaire. Cependant, le composé 109 possède un diène conjugué pauvre en electrons, et donc susceptible d’être oxydé par le peroxyde d’hydrogène. Pour éviter cela, nous avons ajouté du molybdate d’ammonium lors de l’étape d’oxydation. La présence de molybdate permet en effet de former un peroxomolydate qui est souvent utilisé pour oxyder sélectivement des sulfures en sulfoxydes en limitant la formation de sulfone en jouant sur la température de la réaction.114
Malheureusement, l’utilisation de molybdate n’a pas été suffisante et nous avons obtenu deux produits : le produit d’élimination désiré avec un rendement de 20%, et un produit majoritaire où l’élimination a bien eu lieu mais où en plus le diène a été oxydé (Schéma 91).
Schéma 91 : Elimination de Grieco sur l’alcool 209
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Pour contourner ce problème d’époxydation, nous avons choisi une méthode plus classique. Nous avons commencé par ioder l’alcool 209 à l’aide de diiode, de triphénylphosphine et d’imidazole, puis nous avons éliminé l’iode grâce à du tert-butanolate de potassium, le tout avec un rendement cumulé de 73% (Schéma 92).
Schéma 92 : Synthèse du triène 211
Le spirocétal du triène 211 a ensuite été déprotégé avec un rendement quantitatif, toujours au moyen d’acide para-toluènesulfonique. Nous avons enfin pu transformer la cétone obtenue en cyanhydrine. La réaction a cette fois été très propre et nous a permis d’obtenir le triène 213 avec un rendement de 93% (Schéma 93).
Schéma 93 : Synthèse de la cyanhydrine 213
Nous nous sommes ensuite tournés vers la réduction de la cyanhydrine en aldéhyde. Lorsque Benoît Muller l’a effectuée sur une cyanhydrine proche de la nôtre, il n’a pas connu de grandes difficultés. Il a pour cela utilisé une solution de DIBALH dans le toluène et de l’éther comme solvant, obtenant une réaction assez propre avec un bon rendement de 70% (Schéma 94).
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Schéma 94 : Réduction d’une cyanhydrine par Benoît Muller
Dans notre cas, la réduction a été beaucoup plus dure à mettre en œuvre. En effet, la chaîne latérale rend notre cyanhydrine beaucoup plus apolaire. Et lorsque nous avons utilisé des solvants comme l’éther ou le dichlorométhane, nous n’avons obtenu que de faibles conversions. Nous avons alors opté pour un solvant moins polaire comme le toluène, avec lequel nous avons bien obtenu une conversion totale. Mais nous avons eu besoin de trois équivalents de DIBALH, et nous avons constaté la formation de produits de dégradation, dont un produit ayant perdu le groupement OTMS. Nous avons alors modifié la température de la réaction, en restant toujours à -78°C, ce qui nous a permis d’isoler l’aldéhyde désiré avec un rendement de 35%. Finalement, lorsque nous avons utilisé l’hexane comme solvant, nous avons obtenu l’aldéhyde 214 avec un rendement de 47% (Tableau 1).